TZDs Induce Bone Loss by Activating Bone Resorption and Inhibiting Bone Formation
合成PPARγ作動薬である。 チアゾリジン系化合物（TZD）は、グリタゾン系化合物としても知られ、2型糖尿病の治療に広く用いられている（表10.参照）。1). TZDsによるPPARγの活性化は、脂質貯蔵量の分配やアディポカインと名付けられた代謝および炎症メディエーターの調節を含む代謝作用の組み合わせにより、ネズミおよびヒトにおいてインスリン感受性を向上させる。 また、TZDsは、細胞増殖、動脈硬化、マクロファージ機能、免疫の制御にも関与している。 TZDsの最初の原型となる化合物はシグリタゾンで、これは薬として使われることはなかったが、TZDsの機能に対する興味をかき立てることになった 。 抗糖尿病薬および抗炎症薬として、トログリタゾンは非インスリン依存性糖尿病（NIDDM）の治療薬として承認された最初の経口TZDであった。 しかし、薬物性肝炎の潜在的リスクのために、トログリタゾンは2000年3月に米国市場から撤退した。 ネオグリタゾン（MCC-555）は、ラット心筋細胞を用いて、PPARγアゴニスト活性と前臨床試験での有用性を確認し、糖尿病治療薬として臨床開発を進めることになった。 ネトグリタゾンを投与された患者の多くが血糖値を適切にコントロールできず、網膜症、神経障害、腎症などの重篤な合併症を引き起こしたため、三菱ウェルファーマは2006年に国内第II相試験を中止した。 現在、ロシグリタゾン（アバンディア、アバンダメット、アバンダリル）とピオグリタゾン（アクトス、グルスチン）が販売されており、バラグリタゾン（DRF2593）は第III相臨床試験中である（表10・1）
薬にはしばしば副作用が伴うが、TZDsも例外でない。 TZDsの副作用には、体重増加、体液貯留、うっ血性心不全、骨折がある 。 ロシグリタゾンとピオグリタゾンはともに骨折のリスクが高いという報告が増えている。ADOPT（A Diabetes Outcome Progression Trial）では、4年間のロシグリタゾン治療で、4360人の2型糖尿病患者に女性の骨折リスクの上昇が見られた。同様に、ピオグリタゾンにも同じ副作用があると報告されている ピオグリタゾン投与患者8100人と比較対照薬投与患者7400人を対象とした19試験のプール安全性評価では、ピオグリタゾン投与女性患者の2.6％が骨折を経験し、比較対照薬投与女性患者の1.7％と比較していた。ピオグリタゾン投与男性患者の骨折（1.3％と比較対照薬投与男性の1.5％で差がなかった）。 興味深いことに、別の臨床試験では、84,339人の患者コホート（平均年齢59歳、女性43％）において、TZDs治療を受けた患者は、スルホニルウレア対照薬治療を受けた患者と比較して、末梢骨折のリスクが28％増加したと報告している。ピオグリタゾンは男女とも骨折が多く、一方、ロシグリタゾンは女性のみ骨折が多く見られた。 さらに、ピオグリタゾンはロシグリタゾンよりも高い骨折率と関連していた。したがって、TZDsを服用する男女ともに骨折のリスクが高まる可能性があり、ピオグリタゾンはロシグリタゾンよりも骨折と強く関連している可能性があると結論された。 ピオグリタゾン投与群では、骨折の多くは上肢または下肢の遠位部に生じ、腰椎および股関節の骨密度低下も報告された。 さらに、ADOPT参加者1605名（女性689名、男性916名）のベースラインと12ヶ月の血清サンプルを対にして保存し、別の最近の研究では、骨吸収のマーカーであるCTX-1（1型コラーゲンのC末端テロペプチド）が女性ではロシグリタゾン群で6.1％増加したが男性では減少し、骨形成マーカーであるP1NP（1型プロコラゲンNプロペプチド）および骨アルカリホスファターゼが女性と男性両方で減少していることが示されています。 8384>
マウスモデルを用いた最近の研究により、TZDsが骨吸収を増加させるメカニズムが明らかになった。 in vitroの骨髄破骨細胞分化において、ロシグリタゾン投与は、RANKL誘導転写因子c-fosのmRNA発現を直接増強し、TRAP (tartrate-resistant acid phosphatase type 5, Acp5), calcitonin receptor, carbonic anhydrase 2, cathepsin K, matrix metallopeptidase-9, NFATc1などの破骨細胞特異的遺伝子を加速的に誘導することにより破骨細胞分化を促進させる。 このロシグリタゾンの破骨細胞形成促進作用は、PPARγ-/-骨髄細胞では完全に消失し、PPARγ依存的であることが示された 。 さらに、rosiglitazone は PGC1β や ERRα の mRNA 発現を上昇させ、ミトコンドリア生合成や脂肪酸酸化に関わる遺伝子を誘導し、破骨細胞の活性化につながることが示された . ロシグリタゾンの長期投与による in vivo 効果を評価するため、マウスにロシグリタゾン（10 mg/kg/day）またはビヒクル対照を 6 週間毎日経口投与した。 その結果、ロシグリタゾンは、wtマウスでは骨吸収マーカーおよび破骨細胞数の有意な増加を引き起こしたが、造血系PPARγノックアウトマウスでは起こらなかったことから、ロシグリタゾンによる破骨細胞の活性化は大部分が造血系細胞による自律的なものであることがわかった .
in vitroの骨髄破骨細胞分化において、ロシグリタゾン投与はRANKLによるPGC1βの誘導を増強し、ロシグリタゾンの破骨細胞形成刺激におけるPGC1βの重要な役割が示唆された。 実際、ロシグリタゾンを用いた分化培養では、TRAP陽性の多核性成熟破骨細胞の形成を強く促すが、PGC1β-/-培養では、この効果は著しく減弱していた。 PGC1β欠損は、RANKL誘発転写因子（c-fos、NFATc1）および破骨細胞機能遺伝子（TRAP、炭酸脱水酵素2、カルシトニン受容体）の発現をロシグリタゾンが増強するのを阻害した。 さらに、ロシグリタゾンとRANKLの併用は、ERRαのmRNA発現を促進し、ミトコンドリア生合成や脂肪酸酸化に関与するERRα標的遺伝子の発現を誘導することがわかった。 ロシグリタゾンのこれらの作用は、PGC1β/-あるいはERRα/-分化培養で消失したことから、PGC1βおよびERRα依存的であることがわかった。 PPARγと同様に、PGC1βもまた、マウスにおけるロシグリタゾン誘発性骨吸収および骨量減少に必要であり、これらの効果は、造血PGC1βノックアウトマウスにおいて完全に消失したため、.
骨量減少、体重増加、および体液保持などの副作用によるTZDの限界により、種々の非TZD PPARγ作動薬が開発されてきた（表10.1）。 完全なPPARγアゴニストであるTZDsとは異なり、INT131は非常に強力な非TZDの選択的PPARγモジュレーターで、現在2型糖尿病の治療薬として第U相臨床試験が行われている 。 INT131は、選択的PPARγモジュレーターとして、PPARγを活性化し、その最大活性はロシグリタゾンの約10％であり、選択された共活性因子をロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびトログリタゾンの20-25％の活性で呼び寄せる。INT131はヒトおよびマウス予備脂肪細胞において、試験管の脂肪細胞分化およびトリグリセリド蓄積を誘発せず、INT131は望ましい非吸収促進作用を有していると示唆される . MBX-102は、INT131と同様に、ロシグリタゾンとは異なる新規の選択的PPARγ部分作動薬であり、ネズミの糖尿病モデルで抗糖尿病作用とインスリン感作作用を示した。さらに重要なことは、MBX-102の長期投与により、ロシグリタゾンと同等の効果が得られ、典型的なPPARγ副作用がないことであった。 間葉系細胞では，MBX-102は骨芽細胞形成マーカーの発現を阻害せず，MBX-102の高用量は骨芽細胞分化に対するロシグリタゾン効果を一部拮抗させることができる． 興味深いことに、従来のPPARγアゴニストとは異なり、古典的なPPARγ転写アゴニズムを欠きながらもCdk5（サイクリン依存性キナーゼ5）によるセリン273でのPPARγリン酸化を阻害する非アゴニストPPARγリガンドのSR1664は、体液貯留や体重増加を引き起こすことなく強力な抗糖尿病活性を示すと報告されている。 SR1664は、ロシグリタゾンと異なり、脂肪細胞の分化や脂質の蓄積を刺激せず、MC3T3-E1細胞の石灰化の程度や骨芽細胞マーカーの発現に影響を与えないことから、ロシグリタゾンで見られる骨形成の阻害を解消する可能性も示唆された 。 しかし、INT131、MBX-102、SR1664の投与が、in vivoで、ヒトや動物モデルで、骨量減少や骨吸収の増加を引き起こすかどうかは不明である。 したがって、これらの非TZD PPARγアゴニストは、副作用の少ない有望な新しい糖尿病薬であるが、骨格の恒常性への影響を十分に検討するためには、前臨床試験および臨床試験を包括的に行う必要がある。
さらに、骨吸収を増加させて骨損失を誘導するPPARαアゴニストとは異なり、フェノフィブラートやワイス14643などのPPARアゴニストはNFκB経路を遮断して直接破骨細胞の分化を阻害する 。 フェノフィブラートは、現在、高コレステロール血症や高トリグリセリド血症の治療に使用されています。 卵巣摘出ラットにおける最近の研究では、フェノフィブラートが骨格に有益である可能性が示されている . これらの知見から、PPARα/γデュアルアゴニストは、様々な副作用を回避するために、2型糖尿病治療のための有望な併用療法となる。 様々なデュアルPPARα/γアゴニストの中で、muraglitazarとtesaglitazarは第III相臨床試験を完了していたが、安全性の懸念から2006年に中断されていた。 アレグリタザールは、2型糖尿病の治療においてPPARγに関連する副作用を最小限に抑えるために設計された、バランスのとれた新しいデュアルPPARα/γアゴニストであると報告されている。 同様に、インデグリタザールも、PPAR汎活性とPPARγに対する部分的なアゴニスト反応を構造的に持つ試験中の薬剤である。インデグリタザールは、PPARγフルアゴニストのロシグリタゾンと比較して脂肪細胞分化促進効果は低く、アディポネクチン遺伝子発現促進効果は一部に過ぎない。 肥満と糖尿病の動物モデルで、アディポネクチン反応の低下が確認されたが、グルコース、トリグリセリド、コレステロール、体重、その他の代謝パラメータに強い有益な効果があることが、in vivoでの評価で明らかになった。 しかし、これらの新規化合物が臨床の場で骨の安全性にどのような影響を与えるかをより良く予測するためには、骨量、骨吸収、骨形成に対する薬理作用の前臨床評価がまだ必要である
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