JAXY様：なぜNODが免疫不全マウスの遺伝子背景として好まれるのでしょうか。
以前の投稿でお話したように、非肥満性糖尿病（NOD/ShijLtJ）マウスはインスリン依存性（I型）糖尿病のモデルとして最もよく使われているマウスの一つです。 この系統が、次世代のヒト癌や感染症モデルの開発に革命をもたらしたNod Scid Gamma（NSG）やその他の重症免疫不全マウスの開発の背景として選ばれるようになるとは、不思議な気がする。
免疫不全NODマウスが糖尿病とヒト感染症研究を発展させる
NOD免疫不全モデルの開発は、2つの明確な研究目標によって推進されました：
1) NODマウスにおいて、どの免疫細胞が実際に自己免疫糖尿病を発症させているかを明らかにするために使用できるマウスを開発することです。
最近の投稿で概説したように、NOD-scidマウス（NOD.CB17-Prkdcscid/J）は、B細胞およびT細胞が欠損しているため、糖尿病を発症しない。 そのため、糖尿病性NODマウスからT細胞やB細胞を養子移入し、自己免疫性（1型）糖尿病の発症における役割を調べるには最適の宿主である。
2) ヒト感染症や癌に関する研究のために、ヒトの細胞や組織を長期的に移植できるマウスの開発
Prkdcscidは当初BALB/cコンジェニック系統で特徴付けられた自然突然変異であるC. B-17 と呼ばれる。 C.B-17-scidマウスはT細胞とB細胞の両方が欠損しているが、HIVなどのヒト感染症モデルの小動物開発に不可欠なヒト免疫細胞の長期生着を支持しない。 C.B-17-scidマウスはNK細胞やミエロイド細胞の機能が正常であることが、移植能の低下の原因であると考えられる。B-17-scid または C57BL/6-scid (B6.CB17-Prkdcscid/SzJ) -mice.
Inherent immune deficiencies in NOD mice that augment genetically induced immune deficiencies
NOD inbred mice are characterized by the following inherent immune deficiencies:
1) Absence of circulating complement.Instance in the NOD inbred mice are the unique immune deficiency of NOD-scid mice. 通常、補体タンパク質のサブグループは複合体を形成し、病原体の細胞膜に穴を開け、侵入した細胞を溶かします。 NODマウスや他の近交系マウスは、溶血性補体（Hc）遺伝子に欠損があり、Hc（別名C5）補体タンパク質の発現を阻害している。 C5が機能しないと、補体蛋白は集合できず、侵入してきた病原体はそのダメージから逃れられない。
2) ナチュラルキラー（NK）細胞の欠損 BALB/cマウスやC.B-17マウスに比べ、NOD近交系マウスはNK細胞の活性が著しく低下している(Kataoka et al. 1983)。 NK細胞は自然免疫系の細胞傷害性細胞の一種で、抗体のない状態でウイルス感染細胞に迅速に反応する。
重要なことは、NK細胞活性がヒト造血細胞のマウスへの生着に大きな障害となることである。 したがって、NODマウスのNK細胞機能の低下は、ヒト細胞の生着率を大きく向上させます。
3）マクロファージと抗原提示細胞（APC）の分化と機能障害。 マクロファージやAPCは、病原体を飲み込む際に重要な役割を果たす免疫細胞である。 その後、病原体に由来する抗原をAPCの細胞表面に表示することが、適応免疫反応の引き金となる。
NOD近交系マウスのマクロファージは、未熟細胞のマクロファージの特徴を多く残し、機能反応が弱い（Sereze et al.1993）。 NODマウスの抗原提示樹状細胞も成熟不全を示す（Pearsonら、2003）。
上記の属性を組み合わせると、NOD遺伝的背景は、scid変異と組み合わせて、ヒト由来の免疫細胞のより良い生着を支援するマウスを産生する理想的なプラットフォームであると言える。 実際、NOD-scidマウスは、例えばC.B-17-scidマウスと比較して、5倍も高いレベルのヒトリンパ系細胞の生着をサポートしています。
SirpaNOD対立遺伝子は、NOD由来の免疫不全マウスにおいて、ヒト造血幹細胞（hHSC）の生着を促進します。
より高度なNOD由来の免疫不全マウスの開発競争は、「ヒト化」マウス、つまり、マウスの代わりに完全に機能するヒト免疫細胞を発現するマウスの開発が必要であるとされたことによって、その必要性が高まってきました。
NODバックグラウンドの免疫不全マウスが、他の遺伝子バックグラウンドの免疫不全マウスよりも効率よくヒト造血幹細胞（HSC）を生着させることは、10年以上前から知られていました。 この現象は、最近、NODマウスの骨髄中のマクロファージが、ヒト造血幹細胞に対してより高い親和性を持つシグナル制御タンパク質α（Sirpa）の変種を発現しているという発見によって説明された（Takenaka et al.2007; van den Berg and van der Schoot 2008）。 NODの近縁種であるNORマウスのSirpa対立遺伝子を持つNOD-SCIDマウスでは、造血幹細胞がなかなか生着しない。
Sirpaの役割
マウス、ヒトともにSirpaタンパク質はCd47と相互作用し、骨髄系細胞で複数の機能を制御している。 最もよく知られているのは、マクロファージにおけるSIRPAによる宿主細胞の貪食の負の制御で、「自己認識」と移植寛容に重要な役割を担っています。 マクロファージに結合したSIRPAが宿主細胞のCd47に結合すると、SHP-1依存性の抑制シグナルを生成し、マクロファージがCd47陽性細胞を取り込むのを防ぐ。
しかしながら、現在、NOD由来の免疫不全マウスにおける造血幹細胞の移植促進が、SirpaNODタンパク質とhCD47の結合強化および食細胞抑制シグナルの活性化が実際のメカニズムであるのか否かは不明である。
ヒトSIRPAタンパク質を過剰発現する非NOD由来の遺伝子背景の免疫不全マウス（例えばC;129S4-Rag2tm1.1Flv Il2rgtm1.1FlvTg(SIRPA)1Flv/ J）が現在利用可能となっており、NSGマウスと同等レベルの造血幹細胞の移植を示すことは注目に値します。
NODマウスにscid変異を導入したことは、I型糖尿病に対する理解を深めるとともに、さまざまなヒトの病気を研究するためのより強力な小動物モデルの開発につながる重要なブレークスルーであることが証明されました。 糖尿病マウスが、異種移植に基づくヒト疾患の研究において、間違いなく最も重要な系統の背景になるとは、誰が予想したでしょうか？