欧州医薬品庁（EMA）と米国食品医薬品局（US FDA）によるアイバカフトールの承認と、嚢胞性線維症（CF）の原因となる根本欠陥を標的とした他の薬剤の開発進行により、CF患者に大きな興奮と希望が生まれました1。 2 これらの薬剤の潜在的な効果を真に引き出すには、不可逆的な肺疾患（気管支拡張症など）が発症する前に投与する必要があります。 治療薬の臨床試験に参加した CF 患者の多くは、 CF 治療薬の臨床試験で最も一般的な評価項目であるスパイロメトリーが 可能になり始める 6 歳以上の年齢であった。 しかし、Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF) の観察研究では、気管支拡張症を含む構造的肺疾患が乳児期にも存在する可能性があることが示されています。 肺疾患の進行が「ブラックボックス」である幼少期に投与される新しい治療介入についてEMAやFDAの承認を得るための課題は、従来のスパイロメトリーを実施するには幼すぎる小児における安全性と有効性を実証することです。 肺の増悪は幼児でも頻繁に起こることから、この年齢層における将来の研究にとって魅力的な臨床エンドポイントを提供するものです。 FDAは、臨床的エンドポイントを、患者がどのように感じ、機能し、生存しているかを直接測定するものと定義している4。肺増悪は、臨床的に意味のあるエンドポイントであり、生存5、将来のスパイロメトリーの悪化6、気管支拡張症の増加7と関連しており、高齢の子供や成人の研究において重要な臨床資源8を消費し、QOL9に影響を与えている。 彼らは、特に生後2年間の頻繁な肺増悪と5歳時のスパイロメトリー（FEV1）低下との間に関連があること、肺増悪を静脈内抗生物質で治療する頻度が高いことと胸部CTでの気管支拡張症の存在、5歳時の年齢に対する体重減少との間に関連があることを実証している。 本試験では、新生児スクリーニングで確認された生後6ヶ月以前のCFの子どもたちが登録されました。 CF の新生児スクリーニング（NBS）のリスクと利益に関する最初の研究では、子供が思春期に達したときに肺の転帰が改善されることを示すことができなかった11。 本研究は、NBS（すなわち、生後数年間の肺増悪を特定し、適切に治療すること）が、長期的な肺予後を改善する機会を提供することを明確に示している。 著者らは、肺増悪の頻度が、CF のない健常児にお けるウイルス性上気道感染症の頻度にやや近いことを 指摘している。13 CF 患者では、ウイルス性感染症が長引 き、重症化しやすいことが知られている。 また、最近おこなわれた CF 乳幼児研究（ISIS） では、高張食塩水吸入により、4-60 ヵ月児の CF 患者の肺増悪率を減少させることができないことが、別の 定義により明らかにされている16 。 疾患修飾薬の研究は、この年齢層での肺増悪をエンドポイントとして評価するだけでなく、成功を確実にするために他の結果指標にも目を向ける必要があることは明らかである。 ISIS 研究では、患者のサブグループで小児肺機能検 査が行われ、高張力液の吸入を受けた患者は、0.5 秒間の強制呼気量の 平均改善度が有意に高かった16 。連続胸部 CT 検査では、気管支 拡張症などの肺構造疾患が、幼児 CF でさえ持続的かつ 進行性であることが示されている17 。 また、多呼吸法（MBW）による肺クリアランス指数（LCI）は、生後 4 か月の CF 患者における肺疾患の存在を検出する上で、反復性、再現性、感度が高いことが示されている19。 19 3-5 歳児の CF 患者における LCI は、6-10 歳児の将来の LCI を予測する。20 幼児の肺機能検査と LCI は、EMA または FDA によってエンドポイントとして検証されていないことに注意する必要がある。 頻繁に起こる（ウイルス性の）肺増悪は、全体的な閉塞性肺疾患を引き起こし、5歳時のFEV1の低下をもたらすのか、一方、より重大な（おそらく細菌性の）肺増悪は、臨床医が抗生物質を静脈内投与するような局所損傷（気管支拡張症）につながるのか。 この場合、抗生物質による予防を行っ ている地域では、肺の増悪率が低いことが確認され ていることから、抗生物質による予防を行うべきであ り、抗生物質による予防を受けた CF の子供たちに見られる、 緑膿菌の早期獲得という潜在的リスクを補うことが できるのか21 、それともすでに気管支拡張症を持って いる患者は、治療のために抗生物質の静脈内投与を必要と する傾向が強いのだろうか？ このコホートでは、ベースラインの胸部 画像が得られなかったが、AREST-CF 研究では、少なくともこれらの患者の一部は、早期に気管支拡張 症を発症していたことが示唆される。3 この年齢層の肺増悪率を、他の治療介入によって低減できるかどうかは不明である。 ISIS 研究では、高張食塩水は、乳児 CF 患者の肺増悪率を低下させ ないことが示されている。16 また、年長児や成人 CF 患者 に対して承認されている他の治療法（例：azithromycin、 dornase α、吸入トブラマイシン）についても同様の研究 が行われていない。 22
長い間、肺の増悪の標準的な定義が求められてきた。 このような定義は、すべての年齢層で通用するものではない。 明らかに小児では、増悪の定義に広い網を使うことは意味があった。これらのイベントを経験した患者は、FEV1、年齢に対する体重、および/または気管支拡張症がより低くなっていたのである。 規制当局が定義する臨床的に意味のあるエンドポイントを満たすためには、肺増悪の定義に患者（親）報告のアウトカムを追加する必要があるかもしれない23。少なくとも、異なる研究間の結果を容易に比較するために、この年齢層に対する標準的な肺増悪の定義が必要である。 一方、少なくとも幼児 CF においては、ウイルス感染に よるものと思われる症状に対しても、より積極的 な治療が必要であると思われる。 まだ解決すべき多くの重要な問題がある一方で、今回の報告は、幼児におけるCF肺疾患の進行を監視するための「ブラックボックス」を開き始めたものである。