薬剤の経粘膜投与は、医療システムにとって特別な概念ではありません。 そのような手段で送達される薬物には、フェンタニル経粘膜トローチ、舌下ニトログリセリン、および経鼻DDAVPがあり、長年にわたって大きな臨床的成功を収めてきた。 経鼻薬物送達は、経粘膜薬物送達の分野では比較的新しい分野ですが、いくつかの理由で医療の世界では人気を集めています。 1つは、鼻腔には緻密な血管網があり、粘膜を通過しやすい薬剤を直接血流に乗せることができることです。 この直接ルートは、消化管破壊や肝初回通過代謝を回避し、バイオアベイラビリティと費用対効果を効果的に高め、発症までの時間を短縮することができる。 また、鼻は脳に近いため、血液と脳脊髄液の平衡化が早く、従来のルートよりも発症が早くなります。 最後に、吸収率と血漿濃度のピークまでの時間は静脈内投与と同等であり、一般に皮下または筋肉内経路より優れている。
また、病院前および救急医療の分野でも、薬物送達の使用は特に注目されている。 前述の理由に加え，静脈内薬物投与は無菌技術や静脈内カテーテルのような侵襲的な装置を必要としないため，優れた技術であるといえる。 特に移動中の救急車や混乱した外傷室のような環境では、針刺しによる汚染のリスクを施術者に与えない。 変質者や闘病者の有無にかかわらず、すべての患者に即時かつ容易に使用できる。 一方、IN 投薬には、医師が知っておくべきデメリットもある。 ひとつは、静脈内投与で研究されている薬剤の数が限られていることである。 多くの薬物は、経鼻的に所望の効果を得るには十分な濃度を有していない。 さらに、経鼻投薬の臨床効果は患者の鼻粘膜の状態に大きく依存する。
本章の残りの部分では、特に解剖学と生理学、薬物動態、経鼻投薬の方法、およびこの方法で使用する特定の薬剤に関して、急速に成長している経鼻投薬の分野をさらに詳しく説明する。
解剖学的および生理学的考察
なぜ薬物送達の効果的な方法であるのかを理解するには、鼻自体の構造と機能を評価することが重要である。 鼻は、その主要な機能である嗅覚で最もよく知られています。 しかし、鼻は吸入された空気のろ過、加温、加湿にも関与している。 空気は、鼻孔から入り、鼻甲介と呼ばれる複雑に入り組んだ空洞を通過します。 鼻甲介は、その名の通り、乱流を作り出し、その先にある湿った鼻呼吸器粘膜に分配する。 この粘膜の総表面積は180平方センチメートル以上あり、その90％以上は粘膜とその下の上皮との間の液体の通過に関与する豊富な血管性粘膜と考えられている。 この領域の血管はきわめて密であり、ここの組織1グラムあたりの血管の数は、脳、肝臓、あるいは筋肉組織よりも多い。
鼻腔を通過して鼻粘膜に接触した分子は、血流だけでなく脳脊髄液に直接吸収されるという証拠がある（Westin et al.） 嗅粘膜は篩骨板の下にあり、この板を通って直接頭蓋内に伸びる嗅細胞を含んでいる。 このようにして取り込まれた分子は、血液脳関門を迂回して、速やかに脳脊髄液と平衡化する。 この投与経路は「鼻-脳」経路として広く知られており、鎮静剤、抗てんかん剤、アヘン剤などの中枢作用薬の投与に関して重要な意味を持っている。
有効性に影響を与える薬物動態学的要因
経鼻投与に関する解剖学と生理学の理解以上に、経鼻投与される薬物の薬物動態を支配するいくつかの一般原則が存在する。 最適な効果を得るためには、経鼻投与による投与量が重要である。投与量が少なすぎると効果がない可能性があり、多すぎると鼻汁の流出が生じる。 明らかに、粘膜表面積が大きければ大きいほど、吸収できる薬剤の量は多くなる。 投与量を半分に分割し、それぞれの鼻孔に半量を投与することで、効果的に吸収表面積を増やすことができる。IN投与に理想的な薬剤量は、鼻孔あたり0.25～0.3 mLである。 IN投与の機械的分布が最適であることも、その有効性の鍵である。 点鼻薬、ペットボトルネブライザー、噴霧ポンプ、加圧エアロゾルを用いた試験で、噴霧ポンプが許容できる粘膜分布で一定量のIN薬を供給する最も効果的な手段であることが示されている（MygindとVesterhauge）。 霧化により、鼻粘膜からの吸収に最適なサイズ（2～10マイクロメートル）の可溶性粒子が調製される。大きすぎる粒子は鼻粘膜に沈着し、過度に小さい粒子は鼻腔を通過して肺に入ることになる。 鼻粘膜の最適な状態（その部位への血流を含む）により、十分な吸収と分布が保証される。 外傷，手術，コカインによる鼻粘膜の破壊はすべて，これらのパラメータに影響を与える。 同様に、鼻出血が多い患者や粘液分泌が多い患者は、薬剤の十分な投与が困難となる。
薬剤の有効性に影響を与えるもう一つの重要な要因は、バイオアベイラビリティ（投与した薬剤が標的組織に到達する割合）である。 バイオアベイラビリティは，分子量，親油性，pKaなどの薬物の物理化学的特性や薬物の製剤など，さまざまな要因に依存する。 例えば、pH7付近で荷電していない低分子量の親油性薬物は、細胞膜（粘膜、血管膜、血液脳関門）を容易に通過し、血流や近傍の脳脊髄液に到達することができる。
静脈内投与に最適な製剤は、可溶化された薬剤を最も濃縮された用量で投与したものである。 頻繁に使用される静脈内投与用薬剤のコンパイルは、http://intranasal.net/Treatmentprotocols/default.htmに掲載されている。 推奨される投与量は，最新の文献，いくつかの病院での治療プロトコル，および逸話的報告に基づくものである。 経鼻投与による薬剤の使用は適応外であり、投与量は患者や臨床場面によって異なる可能性があることに注意してください。
経鼻投与方法
経鼻投与方法にはいくつかあり、より難しいものもある。 最適な方法は、患者にとって快適で、薬物送達を最大化し、投薬する医療従事者の安全を確保できる方法である
鼻粘膜への薬物送達の最も基本的な方法は、鼻で吸うことである。 この方法は違法薬物使用者が採用しており、高濃度の粉末状の薬物または薬剤を鼻孔から「嗅ぐ」ことで、その後鼻粘膜から薬物を吸収させるものである。 この方法は不快であり、患者の積極的な参加を必要とするため、あまり好ましくない。
薬物投与のもう一つの方法は、スポイトまたは注射器で薬物を液体として鼻に注入することである。 ほとんどの場合、これは薬物送達の効果的な方法であることが研究により判明している。 しかし、吸収される粘膜の表面積が比較的小さいこと、薬剤が喉の奥に流れ出ることなどの欠点がある。 この送達方法は、薬物投与後すぐに鼻をかまないような従順な患者を必要とする。
IN薬物投与のより効果的な技術は、霧化または噴霧による送達である。 薬剤の注射器または単位用量ポンプは、薬剤がリザーバーから出るときに微粒子に噴霧する噴霧器チップに取り付けられる。 アトマイザーは、鼻粘膜への薬剤の分布を最適化し、薬剤のバイオアベイラビリティを全体的に向上させることが研究で示されています。 さらに、アトマイザーは患者さんと医療従事者の双方にとって、より「使いやすい」ものとなっています。 患者さんが一定の姿勢をとる必要がなく、投与時間も短いので拘束する必要がありません。 薬を霧状にするため、吸収される前に患者さんが鼻から吹き出してしまう可能性が低くなります。 現在では、Accuspray Nasal AtomizerTM、MAD (Mucosal Atomization DeviceTM)、OptinoseTM、ViaNasa Electronic AtomizerTM など、経鼻投与用の薬剤を霧状にする市販の装置がいくつか存在する。 これらの薬物には、抗てんかん薬、アヘン系鎮痛薬およびアヘン系拮抗薬、鎮静薬、局所麻酔薬、低血糖のためのグルカゴン、および鼻出血の制御のための薬剤が含まれる。 多くの新しい薬物、あるいは一般的な薬物のINルートによる新しい用途が日々発見されている。 当然ながら、急性期医療に使用される薬剤は即効性のあるものが望まれる。
抗てんかん薬は、発作の活動を速やかに停止させることが重要なてんかん重積状態において、静脈内投与で特に有用である。 ベンゾジアゼピンは難治性発作の停止に頻繁に使用され、ロラゼパムとミダゾラムの両方がてんかん重積状態を停止させるために投与されたことがある。 これらの薬剤は鼻粘膜と血液脳関門の両方を容易に通過するため、経鼻的に投与するには魅力的な薬剤であり、発作を起こした患者に静脈内投与することが困難な場合にも容易に投与することが可能である。 小児の発作を直ちに停止させるためにミダゾラムの経鼻投与と他の投与経路を比較した研究では、同等またはそれ以上の有効性と安全性が示されています。 いくつかの研究では、小児患者においてミダゾラムの静脈内投与は発作の停止、利便性、社会的受容性に優れており、安全性は少なくともジアゼパムの直腸投与と同等であると結論付けています（Scott et al, Camfield et al and Holsti et al.） 小児における発作停止を目的としたミダゾラムの静脈内投与とジアゼパムの静脈内投与を比較すると、安全性と有効性は同等ですが、ミダゾラムの静脈内投与は発作停止までの時間が短く、これは主に静脈内投与に要する時間が長いためです（Lahatら、MahmoudianとZadeh）。 他の研究では、家庭での小児の発作停止に安全で効果的なミダゾラムの投与が可能であるというエビデンスが得られています（Wilsonら、HarbordとHolsti）。 アフリカで行われた小規模の研究では、パラアルデヒド（多くの未開発国で一般的な抗てんかん薬）のIMと比較した場合、ロラゼパムのINの効果が高いことがわかった（Ahmadら）。
多くの研究が、救急室での軽い手続き的鎮静のための薬剤IN投与の安全性と効果について取り上げている。 ミダゾラムの静脈内投与とミダゾラムとケタミンの静脈内投与を比較した研究では、静脈内投与の方が効果が高く、漸増が容易であることが示された。しかし、ミダゾラムを静脈内投与した患者の92%で十分な鎮静が得られ、このグループでは退院までの時間が19分早くなった（Acworth et al.） スフェンタニルとミダゾラムの静脈内投与は、デメロール、プロメタジン、クロルプロマジンの静脈内投与と同様に、裂傷修復のための小児患者の鎮静において安全で効果的であり、回復時間や退院までの時間も短縮された（Bates et al.） 興味深いことに、ミダゾラムの静脈内投与は、ミダゾラムの静脈内投与に見られるような呼吸抑制と関連していない。これは、静脈内ボーラスの急速な開始と比較して、粘膜からの吸収速度がより安定し均一であることに起因している
激越および/または華麗な精神病成人における薬剤静脈内投与の有効性を示すいくつかの証拠も存在する。 非協力的な患者に対する静脈内投与の確立が困難であることから、伝統的に静脈内投与が優先される。 しかし、医療従事者が針に刺されるリスクを考慮すると、IM 投与に代わる方法が望まれる。 このような患者に対して、従来の方法と静脈内投与を比較する試験のインフォームドコンセントを得ることが困難なため、現在利用できるデータは非常に限られている。 精神科患者におけるミダゾラムまたはロラゼパムの静脈内投与の有効性を検討した小規模の研究があり、中程度の成功を収めている（Neffら、Wermelingら）が、被験者数が少ないため、大規模集団に外挿することは困難である。 初期の結果から、ハロペリドールの静脈内投与は、病院前や救急の環境で急性に興奮した患者を鎮静化する安全で効果的な方法であり、15分以内に血清レベルが最大になり鎮静化することが示唆されている（Millerら）
最後に、鎮痛薬の急速投与という選択肢は、病院前や救急部門の環境では急性痛は非常によく見られるため、医療従事者にとって特に興味深いものである。 鎮痛薬の静脈内投与は、特にアヘン系薬剤の場合、筋肉内投与や静脈内投与に代わる迅速かつ簡便な方法であることが証明されている。 研究により、経鼻的に投与されたアヘン剤は静脈内投与と同様の発現時間を持ち、投与が簡単で患者にとって無痛であるという利点もあることが分かっている。 一方、一部の研究や臨床経験では、INアヘンは臨床効果のばらつきが大きく、従来の投与経路に比べて使用上の危険性が高い可能性が指摘されています。 アヘン剤の静脈内投与の支持者は、アヘン剤による臨床効果には静脈内、経口、筋肉内投与で大きな患者間変動があり、このことはアヘン剤の静脈内投与を先験的に排除すべきではないと主張する。 さらに、投与量と投与方法の標準化により、薬物静脈内投与におけるオペレーターの大きなばらつきの可能性を最小化することができる（Dale、Hjortkjaer、およびKharasch）。 これらの論争にもかかわらず、複数の研究が病院前および救急現場でのアヘン剤静脈内投与の有用性を示している。これには、火傷のドレッシング交換におけるフェンタニルおよびケタミンの静脈内投与、鎌状赤血球症患者におけるジアモルフィン静脈内投与、救急車同乗患者におけるフェンタニル静脈内投与、小児救急部患者の疼痛におけるフェンタニルの静脈内投与がある（Telfer他, Rickard他、他）。 これらの研究のほとんどは、アヘン剤の静脈内投与に有利な明確な結果を得ている。 同じ流れで、麻薬とベンゾジアゼピンの解毒剤（それぞれナロキソンとフルマゼニルなど）も、限られた範囲でテストされているが、良好な結果が出ている
概要
経鼻ルートでの薬剤投与は、医学界にとって大きな関心事である。 経鼻投与は、血流への迅速な吸収のために豊富な血管叢に薬剤を迅速に送達し、さらには脳への迅速な取り込みのために篩骨板を越えて脳脊髄液に直接送達することが可能である。 この方法は、薬効の迅速な発現が望まれ、しばしば代替経路による薬物送達のためのアクセスを得ることが困難な、病院前および救急医療分野での投薬に大きな有用性がある。 上記のように、抗てんかん薬、アヘン系鎮痛薬、アヘン系拮抗薬、処置時の鎮静、興奮状態の患者の鎮静のために鼻腔内投与が使用された前例がある。 これらの研究は経鼻投与が有効で安全であることを強調しているが、特定の分野、例えば急性に興奮した患者の鎮静などでは、さらなる臨床研究が必要である
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