Abstract
インターフェロン治療に伴う自己免疫性甲状腺疾患は、破壊性甲状腺炎、バセドウ病甲状腺機能亢進症、自己免疫性（多くは不顕性）甲状腺機能低下症として現れ、後者は多くの患者で持続しています。 インターフェロンの免疫調節効果によって活性化された極端な自己免疫性甲状腺疾患を発症した一人の患者についての怖い報告がある。 ある 60 歳の男性が、慢性 HCV に対して 48 週間のペグインターフェロンとリバビリン療法を受けました。 治療開始後 6 ヵ月目に，疲労，体重増加，および認知力の低下が報告された． 血清甲状腺刺激ホルモン（TSH）は 58.8 mIU/L，fT4 11.1 pmol/L，fT3 4.2 pmol/L で，抗 TPO（983 IU/mL ）と抗TG（733 U/mL ）抗体が上昇した． サイロキシンの投与を開始し，当初は臨床的，生化学的に改善したが，14カ月後に体重減少，振戦を伴う甲状腺機能亢進症の症状を呈した． 血清TSHは<0.02 mIU/L、fT4 54.3 pmol/L、fT3 20.2 pmol/Lで、TSH受容体（TRAb, 4.0 U/L ）、抗TPO（1163 IU/mL ）および抗TG（114 U/mL ）抗体が上昇した。 テクネチウムスキャンでバセドウ病が確認され、両側のびまん性トレーサー取り込み増加（5.9%）を認めた。 カルビマゾールの投与を6ヶ月間開始した。 臨床的・生化学的寛解（TSH 3.84 mIU/L, fT4 17pmol/L, fT3 4.5 pmol/L, TRAb <1 U/L）により、治療を中止した。 このことから、インターフェロン治療中と治療終了後の両方で、患者の甲状腺機能を注意深くモニターする必要性がある。 背景
世界人口の約3％、すなわち1億8000万人がC型肝炎ウイルス（HCV）に感染しており、38～76％が少なくとも1つの肝外症状を有するとされている 。 3551>
インターフェロン（IFN）ベースの治療に外来的にさらされると、AITDを引き起こす傾向があることが長い間知られていた。 IFNは、白血球、線維芽細胞、および適応免疫系の細胞によって産生されるサイトカインタンパク質のファミリーである。 IFNは、その名の通り、ウイルスの複製を阻害するなどの機能を有しています。 IFNには、α（アルファ）、β（ベータ）、γ（ガンマ）の3つの主要なグループがあります。 インターフェロン-αは、HCVや多発性硬化症などの様々な症状において、免疫反応を変化させる臨床能力のために一般的に使用されています。 直接作用型抗ウイルス薬（DAAs）の出現以前は、ペグインターフェロン-αとリバビリンの併用療法が慢性HCV感染症患者の治療のゴールドスタンダードでした。しかし、世界の多くの地域（オーストラリアを含む）では、IFN-αベースの治療がまだ使用されています。 HCV患者において、現在または将来のIFNベースの治療において、AITDが多数報告されている。 IFN-α療法前に抗体陰性であった421名の患者を対象とした3つの研究のデータでは、9.5％で抗TPO陽性であり、その半数以上（58％）が明らかなAITDを発症しています。 3551>
甲状腺機能低下症は甲状腺機能障害の中で最も多い病型であるが、その発症率は66～97％と様々である。 さらに、甲状腺機能低下症患者の87％以上が抗TPO抗体も陽性であり、自己免疫過程であることを反映している。 重要なことは、自己免疫性甲状腺機能低下症は56〜59%の患者で持続する可能性があるということである。 甲状腺機能亢進症の発生率も研究によって異なり、約25％から60％が一過性の甲状腺中毒症で、残りはシンチグラムや生化学的なバセドウ病甲状腺機能亢進症の証拠があり、その多くが治療を必要とした。 対照的に、IFN-α投与を受けている869人のHCV患者の大規模研究では、AITD症例の大半(58%)が二相性甲状腺炎であったと報告している.
いくつかの例外はあるが、IFN-α治療に関連して、一患者のAITDが極端に悪化したと報告したケースは非常に少ない . 甲状腺炎の特徴的な二相性パターンは、最初のTRAb陰性甲状腺中毒症とその後の臨床的・生化学的甲状腺機能低下症の発症で、その後、生化学的・シンチグラム的にバセドウ病甲状腺機能亢進症の証拠となるもので、「スイングサイロイド」のコンセプトは最近の2例で説明されました …。 このように、甲状腺機能低下症が臨床的、生化学的に高力価の抗TPO抗体を伴って発症し、その後バセドウ病を発症したという報告はほとんどなく、新しい臨床パターンを示している。 3551>
2 症例報告
中国出身の60歳男性で甲状腺疾患や自己免疫疾患の既往がなく、慢性HCV（ジェノタイプ1b）に対して48週間のペグ化IFN-αとリバビリンの標準治療を受け、ウイルス学的効果が持続していた。 肝硬変を伴う代償性慢性肝疾患（Child-Pugh A）で、他の合併症はなく、他の医学的問題は報告されていない。 アミオダロン，リチウム，ヨウ素を含む薬剤やサプリメントの使用，造影剤への曝露は否定された． 彼は非喫煙者であり、アルコールは飲まなかった。 治療開始6ヵ月後の定期診察で、疲労、3kgの体重増加、認知力の低下が報告された。 皮膚，頭髪，排便習慣の変化は否定的であった． 診察の結果，バイタルサインは正常であった． 体重は78kg、BMIは26.8kg/m2であった。 甲状腺腫はなく，水腫，皮膚病，眼病，リンパ節腫脹の徴候はなかった． 心臓、呼吸器、胃腸の検査は正常で、特に慢性肝疾患の徴候は認められなかった。 3551>
電解質を含む血清生化学、腎機能、および全血球数は正常範囲内であり、生化学的または血清学的に肝疾患の悪化の証拠はなかった。 α-フェトプロテイン（AFP）は3.5kIU/Lと正常であった。 治療前のHCV定量RNAは>3,000,000 IU/mLで，治療開始後6カ月で検出されなくなった． 最近の腹部超音波検査では，X線学的に肝臓は正常であり，門脈圧亢進や肝病変の徴候は認められなかった． 治療前の血清甲状腺刺激ホルモン（TSH）は1.65mIU/Lで、遊離T4（fT4）は14.5pmol/Lで正常であった。 審査時（すなわち6ヵ月後）のTSHは58.8mIU/L、フリーT4は11.1pmol/L、フリーT3は4.2pmol/Lであった（図1（a））。 抗TPO（983 IU/mL、正常＜8869＞35）、抗TG（733 U/mL、正常＜8869＞80）抗体が上昇した（図1(b))。
(a)
(b)
(a)
(a)
＜8018＞＜8018＞＜8018＞＜701＞＜925＞＜4530＞(b)
症状と生化学的証拠により、患者は自己免疫性甲状腺機能低下症の標準成人サイロキシン置換治療を毎日100 mcg開始された。 症状は改善し，臨床的にも生化学的にも甲状腺機能低下状態は完全に解消された。 14ヵ月後，体重減少，振戦，動悸を伴う甲状腺機能亢進症の症状を訴える患者がフォローアップのために戻ってきた． 体重は5kg減少していた。 診察時、血清TSHは<0.02 mIU/Lと抑制されており、fT4が54.3 pmol/L、fT3が20.2 pmol/L、TRAbが4.0 U/L（正常<1.0）、抗TPO抗体（1163 IU/mL）、抗TG（114 U/mL）と上昇した。 3551>
患者はサイロキシンを中止し、カルビマゾール5mg TDSで抗甲状腺治療を受けた。 6ヶ月後に自己中断し、セレンディピティに臨床的、生化学的寛解を得た。 血清TSHは3.84mIU/L、fT4 17pmol/L、fT3 4.5pmol/Lであったが、抗TPOは383IU/mLと持続的に上昇した。 Anti-TG 23 U/mL、TRAb < 1 U/Lは正常であった。 3551>
3. 考察
IFN-α療法後の甲状腺機能低下症とバセドウ病の発症は、まれで新しい臨床パターンである。 IFN-α療法に伴うAITDは30年以上前から報告されているが、その免疫学的メカニズムは最近になって解明された。 このことは、オーストラリアを含む世界の多くの地域で、慢性HCV感染症の治療にIFN-αベースの治療がまだ使用されていることから、臨床的に重要な意味を持ちます。 例えば、DAAは世界的に標準治療となりつつありますが、HCVジェノタイプ1型（オーストラリアにおける診断例の54％）に対する治療は、毎週ペグ化IFN注射を行い、リバビリン錠を1日2回、シメプレビル（Olysio）錠を1日1回服用するものです。 ジェノタイプ3（人口の37％）に対しては、週1回のペグ化IFN注射と1日1回のリバビリン錠の組み合わせを26週間にわたって行う治療が主体となっている 。 3551>
IFN-αによる治療歴のない慢性HCV患者は、すでに免疫系に変調をきたしている。 特に、CD4 T細胞の細胞傷害性反応は、高レベルの循環インターフェロン-γ（IFN-γ）およびインターロイキン-2（IL-2）によってプライミングされる。 外因性IFN-αγが投与されると、CD4 T細胞の細胞障害性活性化は、主にTh1を介した経路でさらに増幅され、甲状腺細胞上に異常に発現した主要組織適合性複合体クラスI抗原表面発現と相互作用する。 その結果、甲状腺細胞と甲状腺濾胞のアポトーシスと破壊が起こる。 外因性IFN-αは、Th2経路への切り替えにも影響し、その結果、自己抗体（例えば、抗TPO、抗TG）が発現し、甲状腺濾胞破裂と貯蔵甲状腺ホルモンの循環への放出により、甲状腺中毒症を引き起こす可能性があります。 甲状腺炎は、低テクネチウム取り込みスキャンと甲状腺自己抗体陽性によって確認される。 チオナミドは甲状腺機能障害を悪化させる可能性があるため、このシナリオでは禁忌であり、副腎皮質ステロイドは効果がない。 甲状腺ホルモンが枯渇すると、甲状腺機能低下症になり、その後回復することがあるが、多くの患者は甲状腺機能低下症のままである。 興味深いことに、我々の患者は最初の甲状腺機能低下症に続いて、TRAb抗体価陽性、T3中毒、シンチグラフィーによる確認など、バセドウ病と一致する自己免疫性甲状腺機能亢進症を発症している。 バセドウ病は、Th2を介した刺激性TRAbの産生によると考えられているが、IFN-α投与患者ではその頻度が非常に低いことから、IFN-αはTh1免疫を優先的に活性化し、その結果、これらの患者で見られる破壊的な甲状腺炎の割合が高くなることが示唆された。 これは、IFN-αがTh2免疫を抑制する可能性があるという以前の報告と一致しており、IFN-α治療患者におけるAITDの優勢な形態が、実際に自己免疫性甲状腺機能低下症であることを示すいくつかの研究の結果を支持するものである
IFN-α停止後にもバセドウ病が後に発症する理由については、不明である。 遺伝的に感受性が高い人では、さらにTh2メカニズムによる免疫系の調節があり、その結果TSH刺激性免疫グロブリン（TSI）が産生されるという説が提案されています 。 甲状腺機能低下症や二相性甲状腺炎とは対照的に、バセドウ病は治療後かなり遅れて発症することがあり、IFN-α治療終了後9ヶ月で甲状腺中毒症となった指標患者のように、治療後に発症することもある。 IFN-αによるAITDの発症は、早くて4週間、遅くて23ヶ月であり、中央値はIFN-α投与開始後17週間であった。 しかし、ある研究では、発症したAITDのタイプや発症時期に関して、その違いを明らかにすることはできませんでした。 さらに、94名の患者を対象とした小規模試験では、IFN-α投与患者におけるAITDと、治療前のHCVウイルス学的パラメータ、HCV遺伝子型、ペグ化IFN-αまたはリバビリンの総投与量、非ペグ化IFN-αの使用、またはウイルス学的転帰との関係を見出すことができなかった。
HCVのIFN-α治療におけるAITDに関連する危険因子には、女性の性別（RR 4.4）および治療前の抗TPO抗体の存在（RR 3.9）があるが、IFN-α治療自体が抗TPO抗体のde novo発症と関連している。 女性であることと治療前のTSHが高いことは、二相性甲状腺炎と強く関連していたが、アジア民族であることと現在喫煙者であることは、リスクを減少させた . おそらく、治療前の甲状腺機能はAITDを発症する人の予測に使えるかもしれないが、IFN-α治療を始めようとする全ての患者に対して、間違いなく適応となる。 明確なガイドラインはありませんが、甲状腺機能検査は毎月とIFN-α療法終了後6ヶ月に評価することが提案されています。 この症例報告から、IFN-α療法後、最長で2年間、より長い期間、甲状腺機能検査を評価することが示唆されるかもしれません。 最終的には、患者の症状、甲状腺疾患の個人歴や家族歴、抗甲状腺抗体の有無に基づいて、治療後のサーベイランスを個別に行う必要がある。
同意
本症例報告の投稿前に患者の同意を得た。
利害関係
申告すべき利害関係はない。
著者の貢献
R. H. Bishayは患者のケアに携わり、論文を作成し、患者のデータと同意書を収集した。 R. C. Y. Chenは監督的な役割で患者のケアに携わり、論文の編集を手伝った＜3551＞。