はじめに
Hepatitis C virus (HCV) は多くの国で大きな健康問題の一つとなっており、エジプトは人口の約 14.7% が感染しており、HCV 発生の高い国の一つと考えられています(注1)。 しかし、最近の疫学調査によると、エジプトにおけるHCVの推定感染率は人口の約7.3％と報告されています。 これは、感染率が最も高い高齢者層での死亡率が高いためと考えられます2。 最近では2019年に、エジプトにおけるHCVの疾病負担は約4.7％と示唆されています（100 Million Heath president program for Hcv treatment in Egypt）＜4503＞＜9881＞HCVに感染した人の約70～80％が慢性肝炎になり、20％の患者で2～30年の間に肝硬変に進行する可能性があり、これらの患者の4分の1は肝細胞がん（HCC）や門脈圧亢進、肝脱髄などの合併症を起こし、5年生存率は平均50％と言われています。3
肝細胞がんは、世界で5番目に多いがんであり、悪性腫瘍関連死亡率の第2位を占めています4,5。 肝細胞癌の発生率および死亡率は、世界のほとんどの地域で着実に増加しています（年間約2～3％）。
肝硬変（LC）は、HCV患者における肝細胞癌の主要な危険因子で、肝硬変を有する患者にほぼ限定して発症しています。 また、HCV感染自体が肝細胞癌の発生を促進するという示唆的な実験的証拠もあります。HCVコア遺伝子を遺伝子導入したマウスは腺腫を発生し、その後腺腫内に癌が発生しました6
過去数年間で、HCV治療に対する大きな進歩は、すべての経口治療が導入されて起こったのでした。 7
インターフェロンの時代には、肝硬変が確立された後、HCV感染の根絶だけでは肝細胞癌の発生を防ぐのに十分ではないことが教えられています。 HCVの除菌にもかかわらずHCCを発症する者がいると予想してもおかしくはない。 スペインとイタリアから、DAA治療成功後に肝細胞癌の発生率が増加する可能性を示唆する2つの論文が同時に発表されて以来、このテーマは注目されている9,10。スペインとイタリアの論文が発表されて以来、この問題について100以上の論文、手紙、通信が発表されているが、決定的な結果は得られていない。 議論の多くは、異なる研究集団の異質性、対象・除外基準、発症率分析に使用した時点、追跡期間、そして最終的に肝細胞癌の診断に使用した放射線法に起因するものであった8。
本研究の目的は、DAAsによる治療を受けた肝硬変患者におけるHCCのde novo発生に対する抗ウイルス治療の効果を評価することである。
材料と方法
研究デザインと患者選択
この前向きコホート研究は、直接作用型抗ウイルス薬によるHCV治療を希望し、治療の適格基準を有するHCV関連肝硬変患者350人を対象に、Assiut center for viral hepatitis mangment（エジプト全州に設置されている国立センターの一つ）とAlrajhi University Hospital for Liverで2016年3月から2019年3月まで実施されたものです。 大学病院倫理委員会の倫理的承認（ヘルシンキ宣言に基づく）および対象患者全員からの文書による同意の取得後。
HBVの重複感染、腎障害、肝細胞癌のある患者は対象から除外した。
すべての患者に対して、病歴聴取と綿密な臨床検査を行った。
ベースライン検査は抗ウイルス療法前の検査である。 血液検査、肝機能検査、腎機能検査、糖尿病の場合はHBA1c、血清α-フェトプロテイン（AFP）。 4503>
試験直前にreal-time Quantitative PCRで血清中のHCV負荷を定量的に評価。
治療開始前に肝臓の評価として、1人の専門家による手指肝臓専門オペレーターによる腹部超音波検査（US）
患者を評価しました。
Triple-Phase CT
AFP値が上昇した患者と腹部USで肝の局所病変を認めた患者に対して、動脈相、門脈相、後期洗浄相が行われました。
治療曝露とアウトカム
薬剤
治療患者にはソホスブビル400mg＋ダクラタスビル60mg＋リバビリンを3ヶ月間毎日投与、リバビリン非適応の患者にはソホスブビル400mg＋ダクラタスビル60mgを6ヶ月間毎日投与されています。
モニタリング
最初の3カ月と6カ月は、すべての患者が毎月定期的に来院し、毎月の薬剤投与や副作用の評価などを受ける。
治療終了後12週目にリアルタイム定量PCR法でHCV RNAが検出されないことをSVR（持続的ウイルス学的効果）と定義しました。 α-フェトプロテイン値も治療終了後3ヶ月目に評価し、経過観察で肝局所病変が疑われる患者には行っています。
その後、すべての患者が4ヶ月ごとに24ヶ月間経過観察に来ています。 その際、同じ専門医による病歴聴取、臨床検査、ルーチン検査、腹部超音波検査が行われる。
統計分析
データは入力前にコード化して検証している。 収集したデータの分析には、コンピュータプログラムStatistical Package for Social Sciences (ver.21) (IBM Corporation, Armonk, NY, USA)が使用されています。 データは平均値±SD、数値はパーセントで表した。 数値変数の有意性を判断するためにスチューデントのt検定が使用される。 P値は、P<0.05の場合は有意、P>0.05の場合は有意でないとみなす。
結果
患者のベースライン特性
2016年3月から2019年3月まで直接作用型抗ウイルス薬で治療したHCV関連肝硬変患者350人の連続データを分析し、直接作用型抗ウイルス薬の治療を開始後の追跡期間は（12〜30ヶ月）であった。 患者年齢は（58.11±7.48）、55.4％が男性であった。 30.3%という高い確率で糖尿病（D.M）があり、84.3%がナイーブな患者である。 PCR中央値および範囲は511,897（52-815,000,000）である。 治療開始時のCPクラスAは283例（80.9%）、CPクラスBは66例（18.9%）、CPクラスCは1例（0.3%）で、MELDスコア中央値は9（6-18）であった。 治療開始時の平均ビリルビン値は1.18 ± 0.64 mg/dL、平均血小板数は138.54 ± 63.01/mm3 、平均アルブミン値は 3.51 ± 0.56 mg/dLであった。 腹水は12.3％、肝性脳症は2.6％の患者さんに見られます。 研究対象者のベースライン特性を表1および表2に示す。
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Table 1 Studyed Patients |
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表2 治療前後のSVR患者の臨床的および生化学的特性 |
治療成績
320人の患者が350人中9人（94％）がSVRを達成した。 一方、SVRを達成できなかった患者は21名（6％）でした（表2、3）。 パラセタモール投与に反応した患者さんでは、頭痛や倦怠感を除き、重篤な副作用は認められませんでした。 むしろ、リバビリンを投与された患者さんでは、中等度の貧血を発症した患者さんが少なくありませんでしたが、リバビリンの投与量を減量することにより改善されました。
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Table 3 SVR患者と非SVR患者の治療前後の臨床データ |
肝機能異常
肝酵素に有意差（P値0.ビリルビン値、アルブミン値（P値0.000*）、血小板数（P値0.000*）の有意な改善が認められました。） また、Child Scoreでは、Child Aが88.6％、Child Bが10.9％と大幅な改善がみられました（表2）。
Alfa-fetoprotein は治療後、SVR 患者に比べ非 SVR 患者で増加したが（P値0.014*）、これは治療前に中央値が8であるのに対し、治療後HCCを発症した患者の中央値が5（0.1-5987.0）と高く、中央値の範囲が広いためである可能性がある。1（0.1-49.0）。
CPスコア（P値=0.061）、MELDスコア（P値=0.688）ともに、SVR患者と非SVR患者の両群間に有意差はない。
Hepatocellular Carcinoma
SVR患者22名（6.7%）と非SVR患者5名（23.8%）がHCCを発症し、両者に有意差はなかった。 非SVR例では治療終了後10カ月ですべての肝細胞癌が発生したが，SVR例では最初の12カ月で約55％，2年目で約45％の肝細胞癌が発生した。 結節の大きさは（1-4cm）であり、2名の患者さんが複数の肝結節を発症しています。 HCC発症の平均±SEは22.89±0.24で、95％CIは（22.42-23.36）である（表4、図1）。 HCC患者の特徴を表5に示す。 HCCが発見された患者は、さらなる評価と適切な管理ラインのために、アシュート大学Alrajhi肝臓病院の肝腫委員会に紹介される。
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表4 SVRと非SVRにおける治療後のHCCのデノボ発生率SVR患者 |
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表5 SVRおよび非VRのHCC患者における特性SVR |
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図1 治療後のHCC発生に関するカプラン・マイヤー曲線。 |
考察
C型肝炎の治療は2013年から劇的に変化している。 HCV感染に対する直接作用型抗ウイルス薬は、強力な抗ウイルス活性を持ち、効能が高く、比較的安全で忍容性の高い新しい経口薬で、ここ数十年の肝臓専門医の大きな関心事であった、より進行し複雑な肝臓病を持つ患者11を含むすべての慢性HCV感染患者に使用できます12 Genotype 4感染はアフリカと中東で見られ、特にエジプトでは高い割合となっています13 。 ジェノタイプ4感染症におけるDAAへの反応率は、肝硬変の状態にかかわらず、いくつかの実臨床試験で高いようです14
これらの患者におけるHCV感染の消失は、HCCの発症を含む肝硬変の最も深刻な合併症を予防する可能性に大きな期待がかかります
DAAによるHCV消失後のHCC発生/再発に関しては、議論のあるデータが出てきています。 しかし、複数の大規模コホート研究により、DAAによるSVRは肝細胞癌の発症リスク低減と関連することが示されています15-17。また、DAAを併用投与したHCV患者において、予想外に肝細胞癌の再発および発症率が増加したとの報告もあり、新しい抗ウイルス薬の間接的な役割の可能性について懸念されています10-18、20。
このような議論があるため、本研究では、我々の地域の肝硬変患者に対するDAAsの転帰とHCCの発生に関する影響を評価することを試みた。また、ALLY-1試験では、6つの主要なHCVジェノタイプのうち5つ（ジェノタイプ5のみ未対応）の減圧性肝硬変を含む進行性肝硬変患者に対するダクラタスビル/ソホスブビルとリバビリンの効果を検証している。 彼らはChild-Pugh AまたはBの肝硬変で高い治療効果（93％）を示し、ジェノタイプ4の患者ではSVRは100％である22
我々の研究では、DMは研究対象患者の30.3％である。世界中の複数の研究が、HCVと2型糖尿病（T2DM）の疫学的関連を示してきた。 1988年から1994年にかけて行われた国民健康・栄養調査のデータでは、40歳以上の成人においてHCV感染者は非感染者に比べて約4倍糖尿病を併発しやすいことが明らかになった23。また、Mehtaらは＜7620＞1000人の患者を対象にした追跡ケースコントロール研究において、メタボの危険因子を持つ患者では慢性HCV感染があると9年間の追跡で11倍T2DM発症リスクが高まることを明らかにした24。 イタリアでは、非出血のHCV感染者564人と、対照として非出血のB型肝炎ウイルス感染者をマッチングした研究で、T2DMの有病率が対照群4.9％に対して12％と高いことが示されている（P = 0.008 ）。25
肝機能については、我々の研究ではMELDスコアの改善なしにCPの有意な改善を示しているが、Bergeらの研究ではCPとMELDスコアの有意な改善を示していないが、これは治療前のスコアがすでに低いためと思われる14。 我々は、血小板数とアルブミン値に統計的に有意な改善があることを確認し、Bergeの研究結果を支持した 。26
SVRを達成した患者は、肝性脳症エピソードの頻度の大幅な減少、腹水の管理の改善を示した。
デノボHCCはSVR患者329人中22人（6.7%）、非SVR患者21人中5人（23.8%）で発生しました。 非SVR患者の肝細胞癌は治療終了後10カ月以内にすべて発症していたが，SVR患者では最初の12カ月で3.6％と約55％が発症し，2年目には約45％が発症していた。 この結果は、肝がんの既往のない肝硬変でIFNフリー治療後にSVRを達成した代償患者のHCC発生をレトロスペクティブに解析し、HCC発生率が治療後6カ月以内に3.1％であることを明らかにしたコンティらと一致する19。 2018年のRomanoと彼の大学は、イタリアの複数のセンターで治療を受けた患者さんの大規模なサンプルを調査し、追跡期間中央値17.4ヶ月、肝硬変患者さんのサブコホートにおけるこの期間のHCC発生率は、抗ウイルス療法なしで予想されるのと同じ（またはそれよりも低い）でした。 彼らは、肝細胞癌の発生率は最初の1年後に著しく低下し、その理由は不明であるが、抗ウイルス療法を停止した後、長期的に肝内炎症がより減少したことと関係があるかもしれないと結論づけている27。
C型肝炎ウイルスによる代償性または減圧性肝硬変患者を対象とした大規模前向き研究のデータ解析において、CalvarusoらはDAA治療へのSVRが平均追跡期間14カ月間でHCCの発生を減少させたことを明らかにした21。
この研究結果は、HCCの発生は非SVR患者で有意に高く、治療への良好な反応は保護的であり、追跡2年目のHCC発生が減少するのは、ロマノらが言うように抗ウイルス治療停止後の長期に肝内炎症がより減少するためかもしれないことを示している27。
結論
HCV関連LC患者に対して、ソホスブビルとダクラタスビルをリバビリン併用または併用せずに3ヶ月または6ヶ月治療したところ、高いSVRとCPスコアの大幅な改善が認められたが、治療してもHCCリスクはあり、スクリーニングプログラムに沿って定期的にフォローし、非SVR患者には特に細心の注意が必要である
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