糖尿病患者の高血圧管理

異なるクラスの降圧剤がメタボリックシンドロームの構成要素に及ぼす影響

チアジド系利尿薬

いくつかの研究で、チアジドの使用と耐糖能異常および糖尿病の発症の間に関連があると指摘されています。 心臓発作を予防するための降圧・脂質低下治療試験（ALLHAT）では，クロルタリドンに無作為に割り付けられたグループは，アムロジピンまたはリシノプリルに無作為に割り付けられたグループよりも糖尿病を発症した患者の割合が高かった 。 Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) では、3年後にクロルタリドンとプラセボを比較すると糖尿病発症率は統計的に有意ではなかったが、その後の14.3年の追跡調査では、クロルタリドン投与群の13％に対してプラセボ投与群の8.7％（P < 0.0001）が糖尿病を発症している …。 高血圧の男女を対象とした大規模な研究では，BMIで調整した後，サイアザイド系利尿薬を服用している人は，服用していない人に比べて糖尿病発症のリスクが高かった。 我々は，サイアザイド系利尿薬の投与が開始された2624人の患者を調査した。 空腹時血糖値（FBG）の上昇はベースラインBMIの上昇と関連しており、サイアザイド投与開始後の糖尿病の新規診断とBMIの上昇との間には正の相関があり、BMIの第1四分位で2.7%、最も重い四分位で6.5%に及んでいることが示された。 また、血糖値とサイアザイドの服用量との関連も研究されている。 比較的低用量（12.5mg）のヒドロクロロチアジドを単剤で使用した9つの試験のレビューでは、グルコースレベルの上昇はベースラインレベルと臨床的にも統計的にも差がないことが示された。 興味深いことに、これらの研究のほとんどで、血圧への影響と利尿剤の用量との間にはほとんど関係がなかった。 低カリウム血症と耐糖能異常の関連は、たとえ低血糖の被験者であっても報告されている。 サイアザイド系薬剤投与中の患者では、低カリウム血症はFBGの上昇と関連しており、カリウムを補充すると改善した。

サイアザイド系利尿薬は、末梢のインスリン感受性を低下させ、インスリン分泌を増加させることによって、糖代謝を障害すると考えられる。 我々の結果は、サイアザイド投与開始後に新たに糖尿病を発症する確率は、BMIの上昇と関連していることを示唆している 。 この関連は、我々の以前の研究（DS）でも支持されている。 139名の患者を50mgのヒドロクロロチアジドに2ヶ月間無作為に割り付けたところ、body mass indexの上昇に伴い、ベースラインからの血清インスリン値の変化が大きくなっていた。 一般に、高用量利尿薬は血清総コレステロールを約4％、血清LDL-コレステロールを10％増加させることが報告されている。 ALLHATでは，クロルタリドンに無作為化された群は，アムロジピンまたはリシノプリルに無作為化された群に比べ，2年後の総コレステロール値が約3 mg/dL (~1.5%) 高かった（両者ともP<.001）；この違いは，リシノプリルはなかったがアムロジピンは4年後に減少した。 SHEP試験では，3年後にクロルタリドンとプラセボを比較すると，総コレステロールの増加（P<.01）とHDLコレステロールの減少（P<.01）が小さいながらも有意にみられた。 また、別の試験では、ヒドロクロロチアジドを16週間投与した場合、バルサルタンを投与した場合と比較して、空腹時トリグリセライドがベースラインから10％増加（P<.05）していました． ブラジルで行われた横断研究では、利尿剤単剤治療を受けた高血圧患者は、利尿剤ベースの薬物療法を併用した患者に比べ、よりアテローム性の脂質プロファイル（総コレステロール、LDLコレステロール、アポリポ蛋白Bの増加）を有しており、非利尿療法が脂質プロファイルに緩和的な影響を与えることが示唆された … 利尿剤による脂質異常のメカニズムは、インスリン感受性の低下を一部媒介とした肝産生の増加に関連している可能性がある。

ALLHATの知見が臨床推奨に与える影響は、議論の余地がある。 一方、クロルタリドンに関連する代謝異常は、上記のとおりである。 一方、クロルタリドンに無作為に割り付けられた患者は、主要アウトカムである冠動脈疾患および非致死的心筋梗塞の発生に関して、リシノプリルおよびアムロジピンと比較してほぼ同じ臨床結果を示したという事実がある。 副次的アウトカムでは、クロルタリドンはアムロジピンより心不全の予防に優れており、リシノプリルと比較して、クロルタリドンは血圧を下げて脳卒中を予防する手段としても、また、心血管疾患とおそらく心不全の複合予防としても優れていることが示されました。 現時点では、サイアザイド系利尿薬（特にクロルタリドン）はメタボリックシンドロームの非糖尿病患者における代替第一選択薬であるが、BMIの上昇した患者には慎重に使用すべきであると考えている。 サイアザイド系薬剤の投与開始後に患者が糖尿病になった場合、サイアザイド系薬剤による代謝の影響を糖尿病治療薬で治療するのではなく、別の降圧薬を使用することをお勧めします。 糖尿病患者には、サイアザイド系利尿薬を使用することも可能です。 しかし，これらの薬剤の投与開始によりグルコースコントロールが悪化するような場合には，やはり，別の薬剤の使用を推奨する。

β-ブロッカー

高血圧治療におけるβ-ブロッカーの位置づけは議論のあるところである。 これは、これらの薬剤が他の抗高血圧薬に比べて、脳卒中、心筋梗塞、死亡の発生率を減らす効果が低いという知見に基づくものである。 これらの知見は、薬理学的特性が異なる多様なβ遮断薬の存在によって複雑になっている。 作用機序や病態生理は非選択的、選択的、血管拡張的なβ遮断薬の間で大きく異なっている。 3594>

非選択的β遮断薬やβ1選択的β遮断薬のいくつかの研究では、高血圧患者のインスリン感受性が著しく低下していることが確認された。 このインスリン感受性の低下は、高血圧患者や2型糖尿病患者の血糖コントロールに悪影響を及ぼす可能性がある。 メタボリックシンドローム患者では、インスリン感受性の低下は、当初、膵β細胞によるインスリン分泌の増加によって補われることがあります。 3594>

Atheherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC)では、β遮断薬で治療した高血圧患者は、薬を飲んでいない患者と比較して2型糖尿病の発症リスクが28%高かった。 INVEST試験では、ベラパミルベースの治療に無作為に割り付けられた高血圧患者は、アテノロール群の被験者と比較して、新規の糖尿病発症率が15％低かった。 他の研究でも、β遮断薬とアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）を比較した結果、同様の結果が得られている。 β遮断薬は膵臓のβ2受容体を遮断するため、インスリン分泌が阻害され、その結果、グルコース代謝に障害が生じ、高血糖になる。 この効果は、非選択的β遮断薬でより顕著ですが、高用量の選択的β遮断薬でも見られます。 β遮断薬は、体重増加そのものと、肥満を介したインスリン感受性障害により、メタボリックシンドロームにつながる体重増加に関連しています。 インスリンは血管拡張を促進し、骨格筋の血流を増加させる。 非選択的β遮断薬による治療中は、α1活性が阻害されないため、血管収縮が起こり、筋肉への血流が減少します。 その結果、インスリン刺激によるグルコース取り込みが減少し、インスリン抵抗性が生じる可能性があります。 2 型糖尿病や肥満などのインスリン抵抗性状態では、内皮依存性のインスリン媒介性血管拡張が損なわれ、これもインスリン抵抗性を引き起こす可能性があります。 メタボリックシンドロームでは、肥満や高血糖とβ遮断薬の相互作用により、骨格血管の収縮がより強くなり、インスリン抵抗性が悪化する可能性がある

血管拡張を引き起こす新しいβ遮断薬は、上記のインスリン感受性や糖代謝に対する悪影響はないようだ。 カルベジロールは、前述のようにα1遮断作用を持つ非選択的β遮断薬で、インスリン感受性を改善することが判明している。 糖尿病のない72名の高血圧患者において、カルベジロールはメトプロノールと比較して、インスリン感受性を14％上昇させたが、メトプロールは低下させた 。 カルベジロールとアテノロールを比較した研究でも同様の結果が得られている。 カルベジロールとメトプロロールを比較した2つの試験で、Glycemic Effects in Diabetes Mellitus（糖尿病における血糖改善効果）が報告された。 GEMINI）とCOMET（Carvedilol or Metoprolol European Trial）の2つの試験では、カルベジロール群ではインスリン抵抗性とHbA1cが低下し、メトプロロール群ではHbA1cが上昇しインスリン抵抗性に変化がなく（GEMINI）、生存率と心血管入院率が改善された（COMET）。 GEMINI試験では、血圧は両群間で差がなかったが、微量アルブミン尿への進展はカルベジロール群の方がメトプロロール群より少なかった。 これは、カルベジロールに特異的な抗酸化作用を反映しているのかもしれない。 GEMINIの所見から、血管拡張作用を有するβ遮断薬の使用は体重増加をもたらさない可能性があることも示唆された。 3594>

β遮断薬の脂質代謝への影響は緩やかであるが、β遮断薬の種類によって異なる。 非選択的β遮断薬は血清トリグリセリドを増加させ，HDL-コレステロールを低下させる傾向があり，心臓選択的β1遮断薬や交感神経刺激作用のないβ遮断薬は定性的には似ているがあまり顕著な作用はない。 これらの効果は、少なくとも部分的には、体重増加によって媒介されるかもしれない。 Losartan Intervention for Endpoint (LIFE) reduction studyでは、β1選択性遮断薬であるアテノロールで治療された患者は、ロサルタンに無作為に割り付けられた患者と比較して、HDL-コレステロールがより減少し、最初の2年間は低いままであることが示された。 アテノロールとメトプロロールを比較した試験では、プラセボと比較して血清トリグリセライドがそれぞれ21％、29％増加し、HDL-コレステロールは約7％減少した。 糖尿病性高血圧患者におけるカルベジロールとメトプロロールの血清脂質への影響を比較した最近の研究では、両剤ともHDL-コレステロールを減少させ、トリグリセリドを増加させた ……。 3594>

以上のことから、β遮断薬が必要なメタボリックシンドロームの患者には、中性または有益な代謝作用を持つ新しい血管拡張薬を投与することが合理的であると思われる。 とはいえ、現時点では、ハードな臨床結果、特に総死亡率について、異なるタイプのβ遮断薬を直接比較した研究はほとんどない。 3594>

ACE 阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬

20年以上前、ACE阻害薬のカプトプリルは、特にチアジドと比較して、糖代謝とインスリン抵抗性に有益であることが示された 。 ACE阻害剤とARBは、アンジオテンシンIIの抑制に関連した様々なメカニズムによって、血糖コントロールに有益な効果を発揮すると考えられる。 アンジオテンシンIIは交感神経系を活性化し、インスリン分泌や末梢血糖の取り込みを阻害する。 アンジオテンシンIIはまた、膵臓の血流を障害し、インスリン抵抗性を高めるが、ACE阻害剤は主に骨格筋においてインスリン感受性を直接改善する。

ACE阻害剤の糖代謝に対する有益な効果の大きさは、HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) Studyなどの臨床試験で実証されており、ACE阻害剤のramipril服用患者において新規糖尿病発症率の減少が確認された . アンジオテンシンIIは、交感神経系やアルドステロン放出への影響に加え、インスリン刺激による血管平滑筋の増殖を促進するマイトジェン経路（MAPK）の活性化、グルコース輸送に関わる経路（PI-3K）の抑制など、糖代謝に中心的役割を担っている … 一酸化窒素合成酵素は、酸化ストレスと同様に、アンジオテンシン作用の媒介に重要な役割を果たすかもしれない。 動脈硬化の動物モデル（渡辺遺伝性高脂血症ウサギ）において、アルドステロン拮抗薬エプレレノンとACE阻害薬エナラプリルの併用は、内皮機能および動脈硬化性変化に対して相加的な保護効果をもたらした。 動脈硬化が確認された患者において、ramiprilは高感度CRPを低下させた。 血管の成長と代謝経路の間のこの「クロストーク」は、メタボリックシンドロームの欠陥の多くを説明する可能性がある。 心臓移植による血管障害を持つ患者では、ACE阻害剤はプラークの減少と関連しているようである。

上にレビューした多くの研究は、ACE阻害剤とARBを一般的に類似した作用機序を持つものとしてまとめているが、ACE阻害剤の間にもACE阻害剤とARBの間にも相違点が存在する。 ACE阻害剤であるエナラプリルとペリンドプリルを正常血圧の冠動脈疾患患者で比較したところ、両剤とも血圧を下げなかったが、抗酸化作用、抗血栓作用、線溶活性の点でペリンドプリルが優れていた。 軽度の高血圧患者において、ゾフェノプリル（スルフヒドリル含有ACE阻害剤）は、ラミプリル（カルボン酸含有ACE阻害剤）およびアテノロールと比較して、LDL-コレステロール、酸化LDL、過酸化物を低下させ、流量媒介拡張（内皮機能マーカー）を増加させた。 血圧は3群とも同等であった。

ARBはこれらの経路に活性はないようである。 さらに、ARBの間でも違いがあるのかもしれない。 例えばテルミサルタンはインスリン感作性のPPAR-γ経路を活性化するようで、前臨床試験および臨床試験において有益であった。 非糖尿病性高血圧患者を対象とした研究では、テルミサルタン単独で使用した場合、HOMA（homeostasis model assessment）法により測定したインスリン感受性が改善することが示された。 この効果は、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬であるニソルジピンと併用すると鈍化した。 この効果は、脂肪組織由来サイトカインであるアディポネクチンの血清値に変化を与えることなく生じた。 また、高血圧の2型糖尿病患者を対象とした研究でも、HOMAで評価したインスリン感受性に同様の結果が報告されている。 また、テルミサルタンはカンデサルタンと比較して、空腹時血糖値および体重を低下させ、アディポネクチンを増加させるという報告もある。 拡張期血圧は、両群とも対照群に比べ、ほぼ同等に低下した。 また、もう一つのARBであるロサルタンは、尿毒症の効果があり、心血管リスクに有効であると考えられている。

カルシウム拮抗薬

カルシウム拮抗薬（CCB）はインスリン分泌を阻害するが、グルコース代謝に対するこの効果は、末梢のグルコース取り込みを増加させる作用と釣り合うようである 。 CCBは代謝に大きな悪影響を及ぼさないか、あるいはわずかに悪影響を及ぼすことが示されている。 いくつかの短期的な研究では、グルコースとインスリンの代謝にわずかに正の効果があることさえ示唆されている。 一方、短時間作用型のニフェジピンとアテノロールを比較した初期の研究では、前者で食後血糖値の改善（同時のインスリン濃度に影響がなかったことから、インスリン作用の改善を示唆）、トリグリセリド値の増加、HDL値の増加がみられた

Dihydropyridine CCBs (i.e….) ニフェジピン）は、ベンゾチアゼピン系のジルチアゼムやフェニルアルキルアミン系のベラパミルと異なり、抗蛋白尿作用はなく、糖尿病性腎症の進行を遅らせることはない。 このことは、これらの高リスクの患者において特に重要な意味を持つ可能性がある。 12 550人の非糖尿病性高血圧患者を対象とした研究では、β遮断薬を服用している被験者では糖尿病発症のリスクが高かったが、チアジド系薬剤、ACE阻害薬、カルシウム拮抗薬を服用している被験者では糖尿病発症のリスクが高くなかった。 高血圧の冠動脈疾患患者16176人を対象とした研究では、CCBベースの治療（ベラパミルSR）は、βブロッカー（アテノロール）ベースの治療よりも新たに診断された糖尿病の発症を抑制した。 この研究では，ベラパミルSRにACE阻害薬であるトランドラプリルを追加すると糖尿病発症リスクが減少し，アテノロールにヒドロクロロチアジドを追加するとリスクが増加することが示された。 慢性腎臓病を有する高血圧患者（ステージは定義されていないが、ベースラインのクレアチニンが1.6以下）にテルミサルタンまたはアムロジピンを投与すると、クレアチニン、タンパク尿、IL-6、MMP-9、総コレステロールはすべて低下し、24時間尿クレアチニンクリアランスはテルミサルタンで改善したがアムロジピンで低下せず、同等の血圧低下にもかかわらず、テルミサルタンのほうが改善した。 別の試験では、ARBのバルサルタンによる治療は、アムロジピンと比較して、新規発症糖尿病の減少に大きく関連していた。

CCB は、他の降圧剤と相加的に全身性の抗炎症作用を有すると考えられ、酸化LDL-コレステロール値の改善（低下）も認められる。

α-拮抗薬

プラゾシンは、空腹時と食後のグルコースとインスリンのデータを用いて、本態性高血圧患者のインスリン感受性を改善することが判明している 。 Pollareらも同様に、プラゾシンがインスリン感度を直接的に改善することを報告した 。 プラゾシンは、HDLの動態を改善することも報告されている . テラゾシンは、耐糖能やインスリン感受性に影響を与えないようであるが、テラゾシンで治療した前立腺肥大症の男性では、脂質値が改善された。 3594>

ドキサゾシンは糖尿病患者や耐糖能異常のある患者の糖代謝や脂質代謝を改善することが報告されている。 また、インスリン抵抗性を改善し、LDL粒子径を増加させることも報告されている。 また、耐糖能異常の患者において、ドキサゾシンはアカルボースと相乗的に作用することが報告されている。 治療が不十分な高血圧と糖代謝障害を有する患者において、既存の治療にドキサゾシンを追加したところ、1/3以上の症例で血圧コントロールが改善し、同時にグルコースと脂質のパラメーターが改善し、動脈硬化性心疾患リスクが減少しました . 高血圧患者において、ドキサゾシンをベンドロフルアジドと比較した場合、およびドキサゾシンをアテノロールと比較した場合にも、同様の代謝上の利点が認められた。 ドキサゾシンは、高血圧患者の酸化LDL-コレステロール（よりアテローム性の高い脂質画分）の血清濃度も低下させた。 3594>

中心作用型α-アゴニスト

クロニジンは、中心部のα-2-アドレナリン受容体とイミダゾリン受容体に結合して作用するが、グルコースとインスリン効果に関しては代謝的に中立と考えられる；最近開発されたイミダゾリン作動薬は、この観点から広く検討されていない。 しかし、最近、リルメニジンはメタボリックシンドロームの高血圧女性において、リシノプリルと同様の血圧、脂質、グルコース効果を有することが報告されている。

抗高血圧薬の代謝効果については、表にまとめている。