4.1. 低リン酸血症
くる病と骨軟化症は、骨基質のミネラル化が損なわれていることが特徴です。 くる病は成長板閉鎖前の小児に発症する。 成長遅延と骨の変形がくる病の主な特徴であり、成人の骨軟化症では重度の筋力低下と骨痛が通常の症状である。 くる病や骨軟化症の原因としては、ビタミンDの欠乏、ビタミンDの代謝異常、腎尿細管機能障害など様々なものがある（表1）。 組織非特異的アルカリフォスファターゼをコードするTNALP遺伝子の変異による低リン酸血症を除き、ほとんどのくる病や骨軟化症に慢性低リン酸血症が認められる。 低リン血症性くる病・骨軟化症には、非常によく似た臨床的特徴を持ついくつかの種類があることが知られています。 常染色体優性および劣性低リン血性くる病（ADHR、ARHR）、X連鎖性低リン血性くる病（XLH）、McCune-Albright症候群（MAS）/線維異形成に伴う低リン血性くる病（FD）、腫瘍性くる病（TIO）などであり、その臨床的特徴もよく似ています。 これらの疾患は、近位尿細管でのリン酸再吸収の障害を特徴とする。 また、低リン酸血症は通常、近位尿細管での1,25(OH)2Dの産生を亢進させ、血清1,25(OH)2D濃度を上昇させる。 しかし、これらのFGF23関連低リン血症性くるぶし/骨軟化症における血清1,25(OH)2D値は低値から正常値前半に留まっている。 したがって、これらの低リン血症性疾患には、近位尿細管でのリン酸再吸収障害だけでなく、ビタミンDの代謝異常が関与していると推定された。 FGF23の作用から容易に予想されるように、FGF23はこれらの低リン血症疾患と密接に関係していることが明らかにされています。 これらの疾患に加えて、最近、糖化酸化第二鉄（鉄ポリマルトース）の注入もFGF23の増加を介した腎臓のリン酸消耗を引き起こすことが報告されている .
4.2. ADHR
ADHR は、生理的量のビタミンDが効かないまれな家族性低リン血性くるぶし/骨軟化症である。 ADHRの家族には、FGF23タンパク質のプロセッシング部位周辺に3つのヘテロ接合性ミスセンス変異が同定されている。 これらの変異はFGF23タンパク質の176Argまたは179ArgをR-X-X-Rモチーフを破壊する他のアミノ酸に置き換えたものである。 したがって、これらの変異によりFGF23タンパク質の179Argと180Serの間の切断が妨げられ、全長FGF23レベルが増加すると推定されてきた。 しかし、42人のADHR患者の循環血中FGF23濃度は、コントロールのそれと有意な差はなかった。 一方、ADHR患者のFGF23レベルは経時的に変動し、低リン酸血症を示すと高くなることがわかった。 これらの結果は、ADHR患者ではFGF23レベルが常に高いわけではないことを示しており、FGF23タンパク質のプロセシングに対する抵抗性だけではこれらの患者におけるFGF23の活性の向上を説明できないことを示している。 我々は以前、ファンコニー症候群やビタミンD欠乏症など、FGF23過剰症以外の病因による低リン酸血症患者ではFGF23レベルが低いことを明らかにした 。 したがって、ADHR患者において低リン酸血症が存在するにもかかわらずFGF23レベルが高いことは、むしろこれらの患者ではFGF23産生の調節機構に何らかの異常があることを示唆している。 ADHR患者における低リン酸血症の病態を明らかにするために、さらなる研究が必要である
4.3. ARHR
ARHR もまれな家族性低リン血症性くる病／骨軟化症で、ADHRと同様に生来のビタミンDに対する抵抗性を示す。 ほぼ全例が血族結婚の家系で観察される。 2006年にポジショナルクローニングによりDMP1がARHRの原因遺伝子として同定され、ARHR患者ではDMP1遺伝子にいくつかのホモ接合体変異が同定された。 DMP1は、骨細胞や歯芽細胞に存在するマトリックスタンパク質で、石灰化組織のマトリックスタンパク質であるデンチン・シアロホスホプロテイン（DSPP）、インテグリン結合シアロプロテイン（IBSP）、マトリックス細胞外リンゴ糖タンパク質（MEPE）、オステオポンチンとともに、低インテリン結合リガンドN結合型糖タンパク質（SIBLING）ファミリーに属し、骨細胞と歯芽細胞から発見されています。 DMP1ノックアウトマウスは低リン血症性くる病の特徴を示し、DMP1ノックアウトマウスやARHR患者の血清FGF23濃度は高いことが報告されている。 また、DMP1ヌルマウスの骨細胞ではFGF23が豊富に発現していることが示されている。 したがって、骨細胞におけるFGF23の過剰産生がARHRを引き起こすと考えられる。 しかし、DMP1遺伝子の変異がどのようにFGF23の産生を亢進させるかは、まだ不明である。 XLH
XLH はビタミンD抵抗性低リン血症性くるぶし/骨軟化症の最も頻度の高い原因と考えられています。 XLHの頻度は出生数2万人に1人程度と報告されている。 1995年にXLHの原因遺伝子が同定され、X染色体上のエンドペプチダーゼに相同性を持つリン酸制御遺伝子（PHEX）と命名された。 PHEXの発現は、骨細胞、骨芽細胞、歯芽細胞で見られる。 PHEXタンパク質は、単一の膜貫通領域を持つエンドペプチダーゼに相同性を示すが、生理的にエンドペプチダーゼとして機能しているかどうかは不明である。 XLHのモデルとして、Phex遺伝子の
部分に欠損を持つHypマウスが知られている。 HypやXLHの低リン酸血症は体液性因子が原因であることを示唆する結果がいくつか得られている。 例えば、野生型マウスとHypマウスの腎臓の異種移植は、その表現型に変化を与えなかった。 また、健康なドナーからXLH患者への腎移植は、腎臓のリン酸消耗を改善しなかった . ほとんどのXLH患者の血清FGF23濃度は基準範囲を超えていることが示されている . Hypマウスの血清FGF23レベルも高く、FGF23の過剰産生は特にHypマウスの骨で認められる。 これらの結果は、XLH患者およびHypマウスの低リン血性くるぶし/骨軟化症の原因は、骨におけるFGF23の過剰発現であることを示している。 PHEXタンパク質がどのように骨でのFGF23の合成を制御しているのか、今後の解明が待たれるところである。 MAS/FD
FD は髄腔が線維組織、骨質組織、軟骨組織に置換される骨病変である。 単包茎型（70-80％）と多包茎型（20-30％）がある。 MASは、多骨性線維性異形成、皮膚色素沈着（カフェオレ斑）、内分泌機能障害からなる症候群であり、女性に思春期早発症が多く見られる。 MASは、グアニンヌクレオチド結合タンパク質α刺激性1（GNAS1）遺伝子の活性化変異を有する細胞の体細胞モザイクによって引き起こされる。 これらの変異は、MASを伴わないFDの組織にも認められる。 MAS/FD患者の約50％は低リン酸血症性くるぶし/骨軟化症を示す。 FGF23の産生はFDの部位を含む骨で認められ、低リン血性くるぶし/骨軟化症を示すMAS/FD患者では循環FGF23レベルが上昇することが報告されている 。 しかし、サイクリックAMP値の上昇が実際にFGF23産生を増加させることは証明されておらず、FGF23の過剰産生のメカニズムは未だ解明されていない
4.6. TIO
TIO は通常間葉系緩徐増殖性腫瘍に伴う腫瘍随伴症候群である。 TIOの原因となるほとんどの腫瘍は、現在、病理学的にリン脂質間葉系腫瘍、混合結合組織変種（PMTMCT）として分類されている。 FGF23は、小児期には極めて稀なTIOの原因体液性因子として同定されました。 FGF23は、TIOを引き起こす腫瘍で豊富に発現していることが示されました。 事実上すべてのTIO患者で循環血中FGF23濃度が上昇している。 原因となっている腫瘍を外科的に除去すると、FGF23の値が正常化し、この病気は治癒します。