群発頭痛 – 診断と治療

群発頭痛の患者さんが受ける苦痛ほど厳しいものはなく、発作の持続時間が短ければ、ほとんどの群発患者は苦しみ続けるよりむしろ死を選ぶでしょう。 群発頭痛の患者は、群発頭痛の最中に自殺を考えたり、命を絶ったりすることがあるため、群発頭痛は「自殺頭痛」と呼ばれている。

群発頭痛の診断
最近、Klapperら1人は、群発患者が医療関係者によって正しく診断されるまでにかかる平均時間は6.6年であることを明らかにした。 また、正しい診断を受けるまでに受診した医師の数は平均4人、クラスターと正しく診断されるまでに誤った診断を受けた回数は平均4回である。 この統計は、クラスター患者が正しく治療されないとき、あるいは全く治療されないときに耐えなければならない苦痛や苦悩に基づくものであり、容認できるものではありません。

群発頭痛は、短時間の激しい片側性頭部痛の頻繁な発作とそれに伴う自律神経症状が特徴の定型的なエピソード性頭痛障害である。 群発頭痛は、個々の頭部痛の発作と定義され、群発期間または周期は、患者が毎日群発頭痛を起こす期間と定義される。 最も多い型であるエピソード性群発頭痛は、群発期間が7日～1年続き、その後1ヵ月以上の無痛期間があることで定義されます。 慢性群発頭痛は、発作が1年以上続き、寛解しないか、寛解しても1ヵ月未満であるものと定義されます。

典型的な群発頭痛の部位は、後眼窩、眼窩周囲、後頭胸部です。 最大痛は通常70％以上の患者で眼窩後部である。 痛みの質は，退屈，刺すような痛み，焼けるような痛み，しぼむような痛みと表現される。 群発頭痛の強さは常に重く、決して軽くはないが、群発期間の最初と最後には頭痛の強さが弱くなることがある。 患者を睡眠から覚醒させる群発頭痛は、日中に発生する群発頭痛よりも重くなる。

群発頭痛の一方的な性質がトレードマークである。 群発性頭痛の患者は、通常、生涯にわたって同じ側の頭部に群発性頭痛を経験する。 頭痛が反対側に移るのは次の群発期で15％、同じ群発周期での側方移動は5％の患者さんにしか起こりません。 個々の群発頭痛の持続時間は15分から180分で、75％以上が60分未満です。 発作頻度は1日当たり1～3回で、ほとんどの患者さんは1日に2回以下の頭痛を経験します。 群発頭痛のピーク時間帯は、午前1時から2時、午後1時から3時、午後9時以降であり、ほとんどの群発頭痛患者が勤務時間中に頭痛を感じることなく職業を全うできるようになっています。 頭痛は、最初の急速眼球運動（REM）睡眠相を好むため、群発患者は入眠から60～90分後に激しい頭痛で目覚める。 群発期間は通常2～12週間で、患者は通常1年に1～2回の群発を経験する。 寛解期（群発周期と群発周期の間に頭痛がない期間）は平均6ヵ月～2年です。 群発頭痛は、通常、頭部痛と同じ側に生じるが、両側性の場合もある自律神経症状を伴うことが特徴である。 最も一般的な症状は流涙で、次いで結膜充血60％、鼻づまり42％、鼻水22％、部分的ホルネル症候群16〜84％に認められます。 群発頭痛では、吐き気、嘔吐、羞明、羞音など、一般に片頭痛に起因する症状が現れることがあります。 Vingenら2 は、群発頭痛患者50人のうち91％に羞明、89％に幻聴があると自己申告していることを明らかにしている。 これらの症状は症候群特異的なものではなく、単に三叉神経-自律神経経路の活性化のマーカーである可能性がある。いわゆる「片頭痛症状」が群発で生じることが、群発患者の誤診率を高めているのだろうと思われる。 群発頭痛は、動かずにいると痛みが悪化するように見えるため、実際には興奮状態である。 群発頭痛の患者さんの中には、群発頭痛が起きると横になるとおっしゃる方がいますが、よく聞いてみると、横になっているのではなく、ベッドの上を転げまわって苦しんでいることが分かっています。 多くの患者は、群発頭痛の発作中に、壁に頭をぶつける、床に這いつくばる、熱いシャワーを浴びる、あるいは苦痛のあまり大声を出すなど、自分なりの習慣を身につける。 3 群発患者の顔は、厚く粗い顔の皮膚、ポーダンジュのような外観、額と顔に顕著なしわ、深い眉間のある「レオナ顔」であると言われている。 さらに、Kudrow 4は、彼の大規模なシリーズの患者の3分の2はヘーゼル色の目をしていたと報告している。これらの特徴は、実際には群発患者によくみられる喫煙やアルコールの過剰摂取の履歴を反映しているのかもしれない。

治療
すべての群発頭痛患者には治療が必要です。 他の一次性頭痛症候群は、時に非薬物療法で管理できるが、群発頭痛の薬物療法に関しては、時にポリファーマシーさえも適応となる。 群発頭痛の治療は3つのクラスに分けられる。 頓用療法は、発作時にその個々の発作に対してのみ行われる治療法です。 移行療法は、間欠的または短期的な予防治療と考えることができます。 ある薬剤は、患者さんの真の維持予防と同時に開始されます。 移行療法は、維持療法用の予防薬が治療量に達するまでの間、クラスター患者の発作を緩和する。 予防療法は、頭痛発作の頻度を減らし、発作強度を下げ、発作時間を短くすることを目的とした毎日の薬物療法からなります。 群発頭痛の予防療法の主な目標は、患者がまだ群発周期にあるにもかかわらず、予防薬で群発しなくなるようにすることであるべきです。 群発性頭痛患者の大半は単発的な群発性頭痛であるため、薬物療法は患者が周期にある間のみ利用され、寛解期には中止される。

中止療法
群発性頭痛の中止療法の目標は、早く、効果的に、安定的に症状を緩和することです。 スマトリプタン注射剤は、通常15分以内に群発頭痛の発作を軽減することができる。群発頭痛には、市販薬やブタルビタールを含む化合物の役割はなく、アヘンの必要性もほとんどない（表1参照）。

スマトリプタン
皮下投与のスマトリプタンは、群発頭痛の症状緩和に最も有効な薬物である。 プラセボ対照試験において、スマトリプタン6mg注射剤はプラセボよりも有意に有効であり、15分までに完全に緩和した患者は74％であったのに対し、プラセボ投与群では26％でした。5 長期非盲検試験において、数ヵ月間毎日繰り返し使用しても、スマトリプタンは15分以内にすべての発作の76％から100％に有効です。6 興味深いことに、慢性群発頭痛ではスマトリプタンはエピソード性群発頭痛よりも8％効果が低いようです。 スマトリプタンは、コントロールされていない高血圧、心筋梗塞または脳卒中の既往のある患者には禁忌です。群発性頭痛患者のほとんどに強い喫煙歴があるため、医師はこれらの患者の心血管（CV）危険因子を注意深く監視しなければなりません。

スマトリプタン点鼻薬（20mg）は、群発発作の急性期治療において、プラセボよりも有効であることが示されています。 80名以上の試験対象患者において、スマトリプタン点鼻剤は、最初に治療した発作では、スマトリプタン使用者の58％において、プラセボ投与患者の30％に対し、30分後の群発頭痛の痛みを非常に重い、重い、または中程度から軽い、または無痛に減らし、2番目に治療した発作の後は50％（スマトリプタン）に対し33％（プラセボ）でありました。 7 スマトリプタン点鼻薬は群発頭痛に有効であると思われるが、皮下注射に比べると効果は低い。 注射に耐えられない患者や、状況的に（例えばオフィス環境）注射が社会的に受け入れられないと考えられる場合、群発頭痛の頓服薬としてスマトリプタン点鼻薬を検討すべきである。

多くの場合、群発頭痛の患者は、一度に数日から数週間、1日1回以上スマトリプタンを使用する必要がある場合があります。 Hering 8は、4人の群発性頭痛患者に毎日注射可能なスマトリプタンを使用したところ、治療開始後3～4週間で群発発作の頻度が著しく増加したことを指摘している。 3人の患者では群発頭痛の性質が変化し、2人の患者では群発頭痛の期間が延長している。 スマトリプタンを中止すると、頭痛の頻度は減少した。

酸素
酸素吸入は群発頭痛の優れた頓用療法である。典型的な投与法は非再呼吸式フェイスマスクで100％酸素を7リットルから10リットル/分で20分間投与するものである。 過去の研究によると、群発頭痛患者の約 70％が酸素療法に反応した。9 痛みが最大になったときに酸素を吸入すれば発作を完全に停止できる患者もいれば、完全に軽減するのではなく、数分から数時間発作を遅らせるだけという患者もいる。 酸素吸入中は頭痛がなく、酸素吸入を中止するとすぐに痛みが再発するクラスター患者も珍しくはない。 酸素は安全性が高く、1日に何度でも使用できるため、非常に魅力的な治療法であるといえます。 クラスター患者の自宅には大型の酸素ボンベが処方され、職場には携帯用の酸素ボンベが持ち込まれます。 酸素への反応には男女差がある可能性がある。 Rozen ら10 の報告によると、彼らの学術センターでは、女性のクラスター患者の59%のみが酸素に反応したのに対し、男性の87%は酸素に反応した。 最近の研究では、通常の酸素投与に反応しない患者でも、毎分15リットルまでの高流量で反応することが示されている11。30分かけて供給される高気圧酸素（2気圧）の小規模非盲検試験では、クラスター患者7人中6人に5分から13分以内に効果が現れ、これらの患者はクラスター期の完全または一部の中断を報告した12。

移行療法
移行クラスター療法は、クラスター診断から真の従来の維持予防薬が効くようになるまでの間の橋渡しをする短期予防治療である。 移行期予防薬は、従来の予防薬を開始するのと同時に開始される。 移行期予防薬は、クラスター患者にほぼ即時の疼痛緩和をもたらし、従来の予防薬の投与量を有効なレベルまで漸減している間、患者が頭痛のない状態または頭痛に近い状態になるようにする。移行期予防薬が漸減されると、維持期予防薬が効き始めるため、患者の頭痛予防範囲に空白はない（表 2 参照）。

副腎皮質ホルモン
副腎皮質ホルモンの短期投与は、群発性頭痛の移行療法として最もよく知られています。 一般に、投与後24～48時間以内に患者は群発しなくなり、ステロイドの漸減が終了する頃には、患者の主な予防薬が効き始めている。 プレドニゾンまたはデキサメタゾンは、群発頭痛に最もよく使用されるコルチコステロイドである。 典型的な漸減法は、最初の2日間をプレドニゾン80mg、その後2日間を60mg、2日間を40mg、2日間を20mg、2日間を10mgとし、その後薬剤の使用を中止することである。 群発性頭痛における副腎皮質ステロイドの投与方法には決まりはありません。 予防療法 〈7493〉群発頭痛では、群発期間が2週間以内でない限り、予防薬は絶対に必要です。 予防薬は周期がある間のみ使用し、群発期が終了したら漸減させる。 患者が周期を外れても予防薬を継続することを決めた場合、その後の群発期が始まるのを防ぐことはできないようです。維持期の予防薬は、移行期の薬剤が投与された時点で開始する必要があります。 群発性頭痛を治療する医師の多くは、望ましい反応を得るために予防薬の投与量を非常に早く増やします。群発性頭痛の治療には、Physician’s Desk Reference（PDR）で提案されている投与量よりもはるかに多い、非常に大量の投与が必要になる場合があります。 群発頭痛患者の特徴としてよく知られているのは、非群発頭痛患者よりも薬物に対する忍容性が高いことである。 認知されている群発予防薬のほとんどは、エピソード性群発頭痛と慢性群発頭痛の両方に使用することができる。 群発性頭痛の予防では、多剤併用は推奨されない。 三叉神経痛の多剤併用療法とは異なり、群発発作は非常に激しいため、1剤での治療を中断して発作が再び悪化し、別の1剤を試すよりも、重度の追加療法が推奨されます（表3参照）。 13 スマトリプタン、エルゴタミン、コルチコステロイド、その他の予防薬と併用して安全に使用することができます。 Leoneら14は、エピソード性群発頭痛の予防において、ベラパミルとプラセボの有効性を比較した。 5日間のランインの後、15人の患者にベラパミル（120mgの経口投与）、15人の患者にプラセボ（経口投与）が14日間投与された。 その結果、ベラパミル投与群では、発作頻度と頓用薬の消費量が有意に減少したことが確認された。 ベラパミルの1日の投与量は、まず80mgを1日3回、または3〜5日以内にこの量に増量する。 非徐放性製剤は徐放性製剤よりも機能が優れているように思われるが、これを証明する文献はない。 通常、3～7日ごとに80mgずつ増量される。 1日に480mg以上投与する場合は、心不全を防ぐため、投与量を変更するたびに心電図検査が必要です。 群発性疾患の患者さんでは、群発性疾患を寛解させるために800mgという高用量が必要となることも珍しくありません。 ほとんどの頭痛専門医は、耐容性があれば1gまで増量する。 便秘が最も一般的な副作用ですが、めまい、浮腫、吐き気、疲労、低血圧、徐脈も起こることがあります。

炭酸リチウム
炭酸リチウム療法は現在でもクラスター予防の主流と考えられているが、治療域が狭く副作用が大きいため、他の新しい予防薬と比べるとあまり好ましくない。 2001年以降，クラスター治療におけるリチウムの有効性を検討する臨床試験が28件行われている。 リチウムとベラパミルを比較した単試験では、両剤とも有効であったが、ベラパミルは副作用が少なく、作用の発現がより速かった15。単一の二重盲検プラセボ対照試験では、リチウム（800mg徐放）のプラセボに対する優位性を示すことはできなかった。 しかし、この試験は治療開始後1週間で中止され、プラセボ反応率も31％と予想外に高かった16。したがって、治療期間が短すぎて結論は出なかったのである。

リチウムの初期投与量は就寝時300mgからで、投与量の調整は通常1日900mgを超えない。 リチウムは、双極性障害の治療に通常必要とされる濃度よりも低い血清濃度（0.3～0.8mM）で有効であることが多い。 ほとんどのクラスター患者は、1日600mgから900mgの投与量で効果を発揮する。 治療の初期段階では、毒性に注意するため、リチウムの血清濃度を繰り返し確認する必要がある。 血清リチウム濃度は、最後の投与から12時間後の朝に測定する必要があります。 また、リチウムの投与を開始する前に、腎機能および甲状腺機能を確認する必要があります。 リチウムに関連する有害事象には、振戦、下痢、多尿がある。 バルプロ酸
26名の患者（慢性群発21名、偶発群発5名）にジバルプロexナトリウムを投与したオープンラベル試験17では、頭痛頻度の平均減少率は慢性群発患者で53.9%、偶発群発患者で58.6％であった。 使用されたdivalproex sodiumの平均用量は838mgであり、クラスターの基準からすると低用量と考えられる。 最近、クラスターにおけるバルプロ酸ナトリウム（1,000〜2,000mg/日）の二重盲検プラセボ対照試験が完了した。 96名の患者が含まれ、バルプロ酸ナトリウム群50名、プラセボ群46名であった。 7日間のランイン期間の後、患者さんは2週間治療されました。 主要評価項目は、試験開始から治療終了までの間に、1週間あたりの平均発作回数が50％以上減少した患者の割合です。 バルプロ酸ナトリウム群では50％、プラセボ群では62％の被験者が有意な改善を示しました（P=0.23）。 プラセボの成功率が高かったため、著者らはクラスタにおけるバルプロ酸ナトリウムの有効性について結論を出せないと考えた18。バルプロ酸の徐放製剤はよく効くようで、1回3,000mgまでの投与が有効であると考えられる。

Topiramate
Topiramate は、より新しい抗てんかん薬で、片頭痛と群発頭痛の両方の予防に有効であると思われる。 Lainezら19名は、26名の患者（episodic 12名、chronic 14名）に対し、topiramateを最大200mgまで投与した。 Topiramateは15名の患者において群発を速やかに寛解させ、6名の患者では発作回数を50％以上減少させ、12名の患者では群発期間を短縮させた。 寛解までの平均期間は14日であったが、7名の患者では非常に低用量（1日25〜75mg）の投与で治療開始後数日で寛解が得られている。 6人の患者は副作用（すべて1日の投与量が100mg以上）または有効性の欠如のために治療を中断した。

トピラマートは1日25mgの用量から開始し、5日ごとに25mgずつ75mgまで増量する必要がある。 一部のクラスター患者には400mgまでの投与が必要であった。 逸話的には、クラスターにおけるtopiramateの治療域が存在するように思われる。 ある限度量を超えて投与すると発作が悪化し、投与量を下げると再び改善する患者もいます。

メラトニン
群発頭痛患者では、特に群発期間中に血清メラトニン濃度が低下することが知られています。 このメラトニンの減少は、少なくとも夜間の群発発作を引き起こすのに必要な誘因となる可能性がある。 経口補給によるメラトニンの補給は、理論的には群発予防として機能する可能性がある。 メラトニン10mgの経口投与の有効性が二重盲検プラセボ対照試験で評価された20。3～5日以内の群発頭痛の寛解が、メラトニン投与群では10人中5人に見られたのに対し、プラセボ投与群では0人であった。 メラトニンは、エピソード性群発頭痛患者にのみ作用するようであった。 最近、メラトニンは慢性群発頭痛の予防薬としても有効であることが示された21。メラトニンを群発予防に用いる否定的な研究が発表されたが、投与量は他の研究より少なく、持続性製剤が投与された22。筆者は、メラトニンを第一選択薬としてすべての群発患者に開始する必要があると考えており、ベラパミルよりも先に開始してもよいと考える。 メラトニンは副作用が少なく、多くの患者で24時間以内に夜間群発を停止させることができる。 メラトニンは日中の発作も予防するようです。 さらに、メラトニンがすべての発作を完全に解決しない場合でも、他の追加的な予防薬の必要量を減少させるようである。 典型的なメラトニンの使用量は、就寝時に9mg（3mgの錠剤を3つ）ですが、より高用量が必要な場合もあります。 市販のメラトニンのある銘柄が効かない場合は、別の銘柄を試すべきです。なぜなら、さまざまなOTC銘柄に含まれるメラトニンの本当の量は大きく異なるからです。

群発頭痛の外科的治療
群発頭痛の外科的治療は、患者がすべての薬物療法を使い果たした後、あるいは患者の病歴によって典型的な群発抑制薬や予防薬を使用できない場合にのみ検討する必要があります。 寛解期があるため、エピソード性群発頭痛の患者さんが手術の適応になることはほとんどありません。 群発性頭痛の患者さんが医学的に不適格と判断された場合は、厳密に側面固定型頭痛の患者さんのみを手術の対象として検討する必要があります。 群発頭痛の手術の基準としては、主に三叉神経の眼窩部に限局した痛みであること、心理的に安定していること、中毒性の性格でないことなどがある。 群発性疼痛を軽減するためには、ほとんどの場合、三叉神経を損傷しなければならず、顔面鎮痛だけでなく、角膜麻酔や麻酔性無痛症などの重篤な有害事象を発症する危険性があることを群発性患者は理解する必要がある。 群発頭痛の手術法＜4664＞ ＜5679＞頭蓋副交感神経の手術＜7493＞副交感神経の自律神経経路を遮断するには、大表在弁膜神経、中間神経、蝶形骨神経節を切離します。 群発性頭痛の病因に関する三叉神経系（TAC）反射経路仮説に基づけば，この方法は群発性頭痛に伴う自律神経症状を消し去るはずであるが，これは三叉神経駆動の反応なので，神経中間部には侵害性線維があるかもしれないが，群発性に伴う痛みには影響しないようである． 文献によると、群発頭痛の自律神経系を標的とした治療法は、患者の疼痛緩和に一貫性がなく、当初は効果があると考えられても、高い再発率を示しているとのことである。

感覚性三叉神経に対する手術

感覚性三叉神経に向けられた手術には次のようなものがある。

• 眼窩上神経および眼窩下神経へのアルコール注入；
• ガッセリアン（三叉神経）神経節へのアルコール注入。
• 眼窩下/眼窩上/眼窩上神経の剥離；
• 後頭骨グリセロール注入；
• ラジオ波三叉神経節溶解；及び
• 三叉神経根切開術。

TAC反射仮説に基づくと、群発発作に関連する痛みと自律神経症状の両方を中止させるためには、これが機構的に最も理にかなっていると考えられます。全体として、これらの技術は群発痛を軽減することに最も成功しており、特に高周波三叉神経節溶解術は成功しました5。

新しい方向性

視床下部刺激療法
Leoneらによる最近の患者シリーズ23は、慢性難治性群発頭痛の治療方法を完全に変える可能性がある。 Leoneらは、群発頭痛の発生源が視床下部にあることを示唆したMayら24のPET研究に基づき、視床下部後方に電極を埋め込み、複数の慢性群発頭痛患者を治療している。 刺激装置を作動させると群発痛は消失し、刺激装置を止めると頭痛が再び出現する。 この技術は新規のものであり、群発痛の合理的な治療法といえるようになるには、さらに調査が必要である。 この技術で興味深いのは、病因の知識が群発頭痛の新しい治療法の発見に役立つということである。

結論
群発頭痛は、診断が遅れ、多くの場合、治療が不十分な一次性頭痛症候群である。 群発頭痛は非常に定型的な症状を呈し、頭痛歴が深ければ診断もかなり容易である。 群発頭痛の治療は、正しい薬剤を使用し、正しい用量を処方すれば、非常に成功しやすい。 群発性頭痛の病態に関する新たな理解は、より良い薬物療法や外科的治療戦略につながっている

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