本章では、2017年CICMプライマリーシラバスのセクションB(i)の一部を回答し、受験者に「シングルおよびマルチコンパートメントモデルの薬物動態モデリングの概念を説明せよ」と期待するものです。 この期待は筆記試験の問題という形で実現したことはありませんが、2010年の第1回論文のViva 7では、不運な受験生はフェンタニルのボーラスの濃度時間曲線を描くよう求められ、コンパートメントモデルについての議論につながったかもしれません。
簡単に説明すると、
- コンパートメントモデルは薬物の吸収分布と排泄をシミュレートします。
- それらは任意の体液や組織における任意の時間での薬物の濃度を予測するために使用する、便利な単純化です。
- 3コンパートメントモデルは、再分配が速い組織（筋肉）と遅い組織（脂肪）を区別するため、麻酔物質に最も有用である。
- 複数のコンパートメントを持つことの正味の効果は、最初の速い分配段階があり、その後、組織内の薬剤貯蔵からの再分配によって濃度が維持される遅い排出段階となることである。
- 各相にはそれぞれ半減期があります。通常、教科書で引用されている「全体的な」半減期は、各相のうち最も遅い半減期であり、高脂溶性薬物の「実際の」半減期を大幅に過大予測する傾向があります。
- コンパートメントを増やしても、必ずしもモデルの予測値が向上するとは限らない
- すべてのモデルには限界があり、たとえばクリアランスは中央の「血液」コンパートメントからのみ発生するという仮定がある
公式リーディング資料
バーケットおよびオーストラリアン・プレスクライバーによる「Pharmacokinetics made easy」はこのテーマの公式教科書で、大学の新しいカリキュラムにも掲載されています。 以前は特定の薬物動態学の教科書は提案されていませんでしたが、過去のSAQで特定の教科書の参考文献が提示されていたものは、グッドマン&ギルマンが好まれていたようです。
しかし、この教科書は129ページのポケットガイドに過ぎず、深さの点では大いに不満が残る。 時間のない受験生にとっては、この長さはあまりに大きく、もっと手軽なものが必要だろう。 試験のストレスがなく、無限の忍耐力があり、深い理解を必要とする人には、もっと詳細なものが必要です。
「Pharmacokinetics made easy」は、コンパートメントモデリングに特化した本ですが、確かに意味がないでしょう。 コンパートメント」で検索すると、2つの結果が出てきますが、どちらも特に有益ではありません（1つはたまたま序章です）。 本当に熱心な薬物動態学マニアは、代わりにPeck & Hillの「Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care」という悪臭を放つ沼地に身を沈めることになるだろう。 そこでは、第3版の63ページで、13ページにわたるハードコアな微積分を経て、著者はついに読者がコンパートメントモデルについて議論する準備ができたと感じる地点に到達しているのである。 このレベルの数学的攻撃では物足りない読者は、Blomhøj et al (2014)のCompartment modelsを読めば、40ページほどで十分である。 最後に、このレベルでもまだ満足できない人は、Interdisciplinary Applied Mathematics collectionの第30巻であるMachera and IliadisによるModeling in Biopharmaceutics, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamicsをお勧めするしかない。
Compartments in pharmacokinetics
現実には区画というものはありえないのである。 腹部を開いて、そこに親油性の薬物でいっぱいのファット・コンパートメントを見つけることは期待できません。 その代わり、コンパートメントは薬物分布のモデル化に役立つ便利な数学的構成要素です。
試験用に「コンパートメント」を簡単に定義すると、次のようになります。 このように、コンパートメントモデルは、患者に注入されたときの物質の挙動を直感的に考えることができる便利な数学的構成要素です。 このモデル自体は、Aldo Rescigno (1960) による「ある区画での標識物質の運命を、別の区画での運命またはシステムでの標識物質の入力から計算できる関数」の開発について述べた論文のように、区画を測定する必要性から実際に生まれたように思われます。
シングルコンパートメントモデル
見よ、バケツだ
このバケツがあなたの患者だ。 このバケツに、薬物が加えられています。 その後、一定の濃度依存速度でこの容量から排出されます (つまり、任意の単位時間ごとに、薬物の 50% が区画から排出されます)。 これは、いくつかの重要な概念を示しています。 時間ゼロでの体積は分布容積 (Vd) であり、この薬物ではその体積は 1g/L です。 この場合、k=0.5（つまり、単位時間あたり50％の薬物がコンパートメントから排出される）です。 古典的には、kに使用される時間の単位は1分です。 したがって、この単一コンパートメントからの薬物のクリアランス（Cl）は、式（k×Vd）で記述される。
薬物動態が単一コンパートメントモデルによってよく予測される薬物クラス全体が存在する。 例えば、親水性の高い薬物は体内の水中に閉じ込められるため、通常シングルコンパートメント型の薬物動態を示す。 アミノグリコシドはその好例である。 組織への浸透はほとんどなく、基本的に細胞外（実際には血管内）液量に限定されます。
しかし、使用する麻酔薬の中でこのモデルで正確に記述できるものはほぼ皆無です。 ここで、もう1つのコンパートメントを追加して、物事を複雑にしてみましょう。
2コンパートメントモデル
ここでも、同じ量の薬物が同じコンパートメントに投与されます。 これを「中心」コンパートメントと呼ぶことにする。 このとき、システムには「周辺」コンパートメントも存在する。 薬物は依然として中心区画のすべてに瞬時に均質に分布していますが、今度は末梢区画にも徐々に拡散していきます（そして出ていく）。
ここで、各区画の体積を1Lと仮定してみましょう。 拡散率は0.1程度とします（つまり、1単位時間の間に中心区画の薬物の10%が末梢区画に拡散したことになります）。 もし排泄が行われなければ、コンパートメントは平衡に達するでしょう。 もし中心コンパートメントをサンプリングすると、薬物の濃度は0.5g/Lと測定される。
これはすべて排泄がない場合である。 もし薬物が濃度依存的な速度で中心コンパートメントから排出されていたなら、より複雑なモデルが導入される。 ここで、コンパートメント間の拡散速度が排泄速度よりも速いと仮定してみよう。 濃度グラフは2つの異なる段階を持つことになる：初期の速い分布と後期の遅い排泄である。
これにより、薬物濃度の変化の2つの異なる相を持つ、二指数減少の見慣れたグラフになる：
- 分配相は、血清薬物濃度の最初の急速な減少
- 排出相は、組織貯蔵からの薬物の再分配によって持続する薬物濃度の遅い減少である。
このモデリングが、いかに複雑さを増すことになるかはおわかりいただけると思います。 人体の体液の小さな隙間はすべて、それ自身の個別の区画と見なすことができることを考えると、薬物動態を正確にモデル化しようとすると、かなり気が狂ってしまうかもしれません。 正気を保つためには、これを人間の頭で理解しやすいように単純化する必要があるのです。 例えば、麻酔薬の場合、現実的には、血液、赤身の組織、脂肪の3つのコンパートメントを考慮する必要があるだけです。
3コンパートメントモデル
脂溶性の高い薬物を考えてみよう。 ボーラス投与すると、赤身の筋肉や脂肪を含むすべての組織に速やかに分布する。 しかし、除脂肪筋は脂肪をほとんど含まないため、薬物の貯蔵場所としては貧弱である。 薬物は、血液から排出されるのとほぼ同じ速度で、その区画から排出される。 しかし、脂肪区画は大量の薬物を吸収してしまう。 しばらくすると、薬物の多くが循環血液と除脂肪組織から除去される。この段階で、脂肪区画は薬物の供給源として機能し始め、除去が行われるときに血清レベルを上乗せする。 このシナリオでは、分布、排泄、組織への緩やかな放出という3つの明確な段階があります。
分配段階は、濃度が末梢コンパートメントでピークに達することで終了する。
次の段階を「排泄段階」と呼ぶことはおそらく正しくないが、薬物濃度に対する主な影響が実際に排泄である期間である。 この段階は、遅い区画の濃度が組織濃度より高くなり、血液区画に薬物が徐々に再分配されることによって総クリアランスが遅くなったときに終了する。
最後の段階は「終末」段階と呼ばれ、また時々混同して排泄段階と呼ばれることがある。 実際、この段階では、中心コンパートメント内の薬物の濃度が最小であるため、排泄はかなり遅くなる。 この段階の薬物濃度に影響を与える主な決定的要因は、低速コンパートメントからの貯蔵薬物の再分配です。
この種の複雑なグラフは、曲線が複数の指数を持つことから、多指数曲線と呼ばれます。
多指数関数は、そのすべての指数の合計として数学的に記述することができます。
C(t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γ6384>
ここで
- tはボーラスからの時間
- C(t) は薬剤濃度
- A、B、Cはそれぞれの相
- αの指数関数について説明する係数である。 β、γは各相の曲線の形状を表す指数
三相曲線は薬物の半減期を予測、記述するための意味をもっている。
3相のそれぞれは、分布のその相における薬物の「半減期」を記述する、それ自身の明確な勾配を有する。 ボーラス投与後の初期には、明らかに半減期が非常に短くなります。 しかし、薬物の全半減期（「終末」半減期）は非常に長いかもしれません（つまり、最終的にすべての薬物がクリアランス機構によって除去される分布段階）。 通常、医学の教科書では、素朴に最長の半減期を示しますが、これは通常終止半減期であり、体内での薬効の持続時間を大幅に過大評価することがよくあります。 例えばチオペントンのボーラス投与後の終末半減期では、血流にはほとんど薬物が存在せず、薬効もほとんど残りません。
Extension ad absurdum
Multiple compartment modeling の数学や生理学のエレガントさに魅了され、ますます複雑なモデルを作ることが可能になります。 以下は Gerlowski and Jain (1983) のものです
確かに、これはうまく権威あるものに見えます。 このモデルを見て、あなたは自信に満ち溢れ、このモデルが高い精度で薬物の挙動を予測すると思うかもしれません。 残念ながら、これは錯覚です。 考えてみてください。
- すべての臓器への拡散速度を正確に予測する必要がある
- 薬剤に対する臓器や組織の親和性を予測する必要がある
- それらへの安定した血流を想定するか、生体で起こることを正確に反映するために血流の変化をモデル化する必要がある
- 重症患者のように、生理学的ストレス下で起こり得ることを説明する必要がある。 モデルをテストするには、人間の組織サンプルを収集するか (健康なボランティアを説得できるといいですね)、動物で実験する必要があります (この場合、結果を人間の比率にスケーリングできるといいですね)。 費用あたりのモデルの実用性という点では、複雑な薬物動態モデルでは投資に対するリターンが急速に頭打ちになり、製薬会社は上記の Gerlowski/Jain のような怪物のためにお金を払うことはないでしょう。 このような粗野な傭兵的な考慮の外では、努力保存の原則から、医薬品の挙動を予測するのに適度に優れている最も単純なモデルを使用すべきとされています。
マルチコンパートメントモデルの表現
下の図は、Gupta and Eger, 2008 から借用しました。 これは麻酔薬の分布の「水力」モデルの例です。 そのため、美しい例である。 患者は、相互に接続された一連のバケツとして表され、各コンパートメントの相対的な容量を視覚的に理解するのに役立ちます。 私が知る限り、この図（2008年の記事で使用）はPapper and Kitzの1963年の教科書のEgerの章に由来しています。 エドモンド・エガーは、そのありえないほど長いキャリアの中で、45年後にグプタと2番目の論文を共著したに違いない（この人物は500以上の論文を発表しているらしい）。 この図自体は、原文のまま複製してほしいほど素晴らしいものだ。 麻酔液のタンクには小さなタコが潜んでいる。
これは、視覚情報を効果的に表現する方法の優れた例であり、医療グラフィック デザインのモデルとして取り上げられるべきものです。 しかし、時間のない受験生には、もっとシンプルなものが必要です。
受験生は、区画分布モデルに対して 2 つの特定のニーズを持っています。
- 試験で再現する必要があるかもしれないので、素早く描けること
- ストレスの多い状況で、才能ゼロの人でも確実に再現できるように単純であること
したがって、貧しい受験生がよく使う表現は次のようなものであった。
この粗雑な表現には、薬物動態学の歴史的に古典的な象徴であるという利点もある。 手描きで簡単に描けるので、オンラインの自己学習リソースや FOAM がなかった時代には、黒板に描くのも簡単でした。 そのため、これらの画像は、高齢の試験官にとって、埃っぽい講堂やチョークの粉の匂いを思い起こさせることでしょう。 つまり、これは正式な試験の場で薬物分布のマルチコンパートメントモデルを説明する最も効果的な方法とみなすべきです。
このモデルでは、ボリュームはV（3コンパートメントモデルではV1～V3）として予測的に識別されます。 特に気前がいい場合は、効果部位を入れることもできます。これは小さなコンパートメントですが、何か貢献します（結局のところ、薬物の標的です）。 ある区画から別の区画への分配の動態は通常Kxyで表され、xは薬物が分配される区画で、yは薬物が行く区画である。 このように、中心区画V1から末梢区画V2へのボーラスの分配は、K12と表示されることになる。
マルチコンパートメントモデリングの例としてのフェンタニル・ボーラス
2010年最初の論文のViva 7では、「フェンタニルの静脈内ボーラスの濃度時間曲線を描く」ことが出題されました。 試験官によって「コンパートメント」と「モデル」という魔法の言葉が使われることはありませんでしたが、これは筆者にとって、複雑な薬物動態モデリングを必要とする薬物の例としてフェンタニルを呼び出す絶好の機会でした
ここに、Hug と Murphy による 1981 年のラット試験からの優れたグラフがあります。
雄ラット (約 50匹) に、尾静脈からフェンタニルを 50μg/kg 投与し、時間間隔ごとに一度に 6匹ずつ犠牲にしています。 この短い時間枠の中で、血漿濃度は、非常に短い分布半減期（α＝7.9分）とはるかに長い排出半減期（β＝44.5分）という古典的な二相分布パターンを示している。 組織濃度は、脂肪への早期かつ迅速な分配と、それに続く緩やかな再分配および排泄が、すべてのコンパートメントでほぼ同じ速度で起こることを明確に示している。
結論として、Hug and Murphy からのこの最後の画像は、ビバで再現するための理想的なクイック グラフであると言えます。
コンパートメントモデリングの限界
数学的コンパートメントモデリングによる薬の分布の表現には様々な限界があり、それは部分的には実用的で、部分的には薬物動態に関する様々な仮定の結果である。
たとえば、よくある仮定と誤りは次のとおりです。
1) 薬物が排出されるコンパートメントは中心コンパートメントだけであること。 もちろんそうではなく、たとえばcisatracuriumの場合、薬物は体内のどこにいても自然に分解される。つまり、排泄は多数のコンパートメントで同時に行われる。
2) マルチコンパートメントモデルは、コンパートメントの数が多いほど正確であること。 もちろんそうではなく，2コンパートメントモデルから得られる血漿中濃度データは，少なくともマルチコンパートメント予測と同様に経験的データに一致することが多い。 例えば、Levyら（1969）は、LSDの血漿濃度は2つのコンパートメントだけを用いて非常によく予測され、「ほとんどの場合、血漿濃度だけに基づいて2コンパートメントとより複雑な薬物動態システムを区別することは事実上不可能」であることを発見した。 ちなみに、著者らは5人のボランティアに2μg/kgのLSDを与え、その後、数学の問題を解く能力を測定した。
3) 数学モデルはさまざまなコンパートメント（例えば、脳）を含むかもしれないが、そのコンパートメント内の薬物の濃度をサンプリング（例えば、脳の生検）によって検証することは非常に不便であろう。 結局、よりアクセスしやすいコンパートメント(例えば血漿)からのサンプルに頼ることになるが、上記のように、血漿のみをサンプリングする場合、マルチコンパートメントモデルと2および3コンパートメントモデルは実質的に区別がつかないため、特定の臓器のモデリングの信頼性が非常に低くなる
。
