Int J Med Sci 2012; 9(4):262-268.doi:10.7150/ijms.4243.
研究論文
Firat Selvi1 
, Merva Soluk Tekkesin2, Sirmahan Cakarer1, S. Cemil Isler1, Cengizhan Keskin1
1. Istanbul大学、歯学部、口腔顎顔面外科、Istanbul、トルコ。
2. Istanbul University, Institute of Oncology, Department of Tumor Pathology & Cytology, Istanbul, Turkey.
Selvi F, Tekkesin MS, Cakarer S, Isler SC, Keskin C. Keratocystic Odontogenic Tumors.の論文。 Ki-67 および AgNOR ラベリングによる再発の予測因子。 Int J Med Sci 2012; 9(4):262-268.doi:10.7150/ijms.4243.より。 https://www.medsci.org/v09p0262.htm
より入手可能 目的：本研究の目的は，角化嚢胞性歯原性腫瘍（KCOT）の再発と非再発の間で，Ki-67とArgyrophilic nucleolar organizing region（AgNOR）の役割が考えられるかを検討することである。 7797>
材料と方法：22例のKCOTをレトロスペクティブに評価した。 KCOTの実際の増殖活性は，Ki-67標識指数と核あたりのArgyrophilic nucleolar organizing regions AgNOR数で測定した。 結果 Ki-67 と AgNOR 数は、非再発病巣と比較して、再発病巣で有意に高かった。 (p=0,045; p=0,049) Ki-67とAgNOR数の相関は正であることがわかった(r=0,853 p=0,0001)
結論。 本研究の範囲では，Ki-67とAgNORはKCOTの再発の予後判定マーカーとして有用であると考えられる。 これらのマーカーは，本病変を歯原性腫瘍とする新たな分類の意味を補強するものであった． 掻爬を伴う核出術または掻爬を伴う核出術後の減圧術は，比較的高い再発率を示すにもかかわらず，KCOTの治療において簡便かつ適切な手術モデルである． 一方、保存的治療は、冠状動脈への浸潤、皮質溶解の中断、組織浸潤がない場合にのみ選択することができる。
キーワード：角化嚢胞性歯原性腫瘍、Ki-67、AgNOR
はじめに
世界保健機関（WHO）が定義する角化嚢胞性歯原性腫瘍（KCOT）は歯由来の良性の骨内新生物で、パラケラチン化層状上皮が特徴的であるとされています (1)． 上皮の活性が高いことは、KCOTと他の歯原性嚢胞を比較した先行研究により確認されており、KCOTの高い再発率を説明することができる。 一部は母斑基底細胞癌症候群と関連している(2)。
免疫組織化学的研究では、様々な増殖およびアポトーシスのマーカーを用いてKCOTを調査している。 KCOTの上皮内層の増殖活性は、Ki-67などの異なる増殖マーカーを用いた様々な研究の対象になっている(2)。 Ki-67は、細胞周期に関連する核タンパク質の原型であり、活発な細胞周期のすべての段階において、増殖中の細胞によって発現される。 有糸分裂後は速やかに分解され、抗原の半減期は1時間以下とされている(3)。 Ki-67の免疫組織化学的検出は、健康な細胞だけでなく、前腫瘍性病変や腫瘍性病変の増殖能を評価するために使用されています(4)。 NORに関連するタンパク質は、光学顕微鏡で銀染色することにより核内で可視化され、NORの親水性タンパク質（Ag-NOR）と命名された(5)。 腫瘍の増殖速度を決定する方法として、いくつかの異なる方法が提案されている。 AgNOR の銀染色は、病変部の増殖挙動を評価するための最適かつ最も費用対効果の高いマーカ ーと考えられている。 細胞のターンオーバーの速さを細胞周期の速さで評価することにより、病変の増殖速度を評価することができるが、これは核あたりのAgNOR数で容易に評価できる。 AgNORの量は、細胞の動態パラメータを表し、予後判定に利用することができる。 1980年代末に、悪性細胞が良性細胞や正常細胞と比較して、より多くのAgNORタンパク量を示すことが観察され、AgNORタンパクに対する病理学者の関心は非常に高まった。 AgNOR法は腫瘍病理学の様々な分野で病理医の間に広まった(8)。
本研究の目的は、Ki-67とAgNOR染色を評価することにより、再発に関するKCOTの臨床挙動を調べることであった。 本研究では、2004年1月から2010年8月までに口腔顎顔面外科医2名により治療されたKCOTをレトロスペクティブに検討し、Ki-67とAgNORの2つのマーカーの相関を調べ、予後予測因子としての役割を明らかにした。 各患者について臨床的・組織的情報を記録した。 本研究の対象基準は，病理組織学的に”KCOT”と診断されることであった． 他の診療科で過去に治療を受けていた症例は除外した。 また、経過観察期間が1年未満の症例、母斑基底細胞腫症候群（NBCCS）を合併している症例も本研究から除外した。 病理組織学的診断は，WHOガイドライン（1）に記載されている裏打ち上皮のパラケラチン化を示す基準に基づいて行った。
これらの基準に従って，病理組織学的に診断されたKCOT計22例を研究対象として選択した。 手術前にルーチンにパノラマX線写真を使用した。 腫瘍の臨床的特徴（大きさ，解剖学的位置）により，CTスキャンも使用した。 データは、診断時の年齢、患者の性別、病変の位置、臨床症状（痛み、腫れ、感染）、治療方法、再発を含む（表1）
すべての被験者は、定期的に臨床的およびX線写真的に評価されている。 術後1年目の6時と12時にパノラマX線写真を撮影し、その後1年ごとに撮影した。
免疫組織化学染色
免疫組織化学染色は、パラフィンブロックを約5μmの厚さに連続的に切り出し、荷電スライドに載せた。 まず、切片を貫通させ、オートクレーブ（56 0℃）で一晩乾燥させた。 キシレンで30分間脱パラフィンし，99%アルコールで15分間洗浄し，さらに96%アルコールと蒸留水で洗浄した． Histostain-Plus Bulk Kit（Zymed 2nd Generation, LAB-SA Detection System, 85-9043）を使用した． 抗原賦活のため，切片をクエン酸バッファー（Ph 6.0）中で5分間4回マイクロウェーブした． 内因性ペルオキシダーゼ活性は，切片を3％H2O2でインキュベートしてブロックし，蒸留水で洗浄後，PBSで5分間待機させた． 非特異的反応を防ぐため，切片はブロック液でインキュベートした． 一次抗体として、希釈倍率1：50のKi-67（Zymed Laboratories, Mouse, Monoclonal, Clone 7B11）を使用した。 スライドはKi-67とともに120分間インキュベートした。 二次抗体は25分間反応させた。 AEC (Zymed Laboratories, 00-2007, Lot No:319293A) クロモゲンを用いて反応を可視化した。 最後に切片をMayer’s hematoxylinで対比染色し、カバースリップして光学顕微鏡で評価した。
AgNOR staining
AgNOR stainingでは、パラフィンブロックを約5μmの厚さに切り出した。 切片はキシレンで30分間脱パラフィンし、99%アルコールで15分間、次に96%アルコールと蒸留水で洗浄した。 スライドをクエン酸溶液/エタノール溶液（1:3）に浸漬した。 50％硝酸銀溶液を1g/dLギ酸に溶解した2g/dLゼラチン溶液に1：2の割合で混合し，暗室で30分インキュベートして切片を得た。 蒸留水を洗い流した後、切片をエタノールで脱水し、キシレンで清拭し、カバースリップして光学顕微鏡で評価した。
Kİ-67とAg NORを用いた病変の患者層と特性。
| Gender | Location | 治療方法 | Recurrence | Kİ-…67 | AgNOR | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | M | 68 | Mandible anterior | 34 | 減圧および核形成（掻爬を含む） | – | 4＜4039＞3.掻爬を含む | M | 1 | M | |||||
| 2 | M | 25 | Mandible posterior | 17 | enucleage with curettage | – | 3.M | M | M | 2,70 | |||||
| 3 | M | 55 | Mandible posterior | 16 | enucleage with curettage | 3 | 3.1,30 | ||||||||
| 4 | M | 58 | 下顎前歯・前歯 | 46 | enucleate with curettage | – | 2,8 | 2,20 | |||||||
| 5 | M | 65 | 下顎前・後 | 65 | – | 2.下顎前歯の核形成。3 | 3,10 | ||||||||
| 6 | F | 51 | 上顎前歯・前歯 | 41 | enucleate with curettage | – | 4 | ||||||||
| 7 | F | 32 | Mandible posterior, ラムス | 29 | 減圧・核出術（掻爬を伴う） | + | 6 | 4,50 | |||||||
| 8 | F | 32 | Mandible posterior | 41 | enucleage with curettage | – | 4 | ||||||||
| 9 | M | 50 | Mandible anterior | 38 | enucleage with curettage | -5,5 | 4,60 | ||||||||
| 10 | M | 50 | 下顎前歯・前歯 | 38 | enucleate with curettage | -4 | 3,70 | ||||||||
| 11 | M | 37 | 37 | enucleate with curettage | + | 4,5 | 4,00 | ||||||||
| 12 | F | 69 | Mandible Premolar | 41 | enucleage with curettage | 4 | |||||||||
| 13 | M | 24 | 上顎前歯部です。 後方 | 64 | enucleation with curettage | + | 4 | 4.0 | 4,10 | ||||||
| 14 | M | 50 | Mandible posterior | 19 | enucleage with curettage | – | 4 | ||||||||
| 15 | F | 40 | Mandible posterior | 20 | enucleage with curettage | – | 4.1,5 | 4,30 | |||||||
| 16 | M | 62 | Mandible Premolar | 12 | enucleage with curettage | – | 4.M | 4.M | 4,40 | ||||||
| 17 | M | 56 | Mandible Premolar | 72 | enucleage with curettage | – | 5 | 4.M | 4.M | 5 | M | M | M | M | 4.M |
| 18 | M | 53 | 53 | enucleate with curettage | – | 2,5 | 3,20 | ||||||||
| 19 | M | 39 | 38 | enucleation with curettage | – | 3 | 3,33 | ||||||||
| 20 | F | 49 | Mandible posterior | 39 | enucleate with curettage | 3 | 4.0 | F | Mandible posterior | 39 | L | L | L | L | L |
| 21 | M | 58 | Mandible posterior | 38 | enucleage with curettage | 3 | 3.1,70 | ||||||||
| 22 | F | 21 | 34 | enucleage with curettage | – | 3.X.Y. | F | F | F | 21 | 21 | F | 3,30 |
評価方法
Ki-67 免疫染色スライドをOlympus BX60顕微鏡で400倍で観察した。 上皮では、連続した5視野で陽性と陰性の細胞を数えた。 陽性細胞数は、全層でカウントされた細胞数の合計で割った。 その結果に100を乗じ、陽性細胞の割合を求めた。 AgNOR染色したスライドをOlympus BX60顕微鏡で浸油しながら1000倍の倍率で観察した。 核内のAgNORの数は、各ケースについて250個の細胞でカウントされた。 細胞核小体内の黒点／凝集塊は1点と数えた。 平均 AgNOR 数を細胞総数で割った。
統計解析
統計解析は NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007 Statistical Software (Utah, USA) によって行った。 定性的なパラメーターの評価には、カイ二乗検定とフィッシャーの正確検定を用いた。 Mann-Whitney-U 検定は，記述統計量（中央値，四分位範囲）（SD）および群間差の評価に使用された． 結果＜4487＞＜1601＞再受験者の年齢は、非再受験者より統計的に低いことが判明した（p＝0,035）。 経過観察については，再発群と非発生群の間に統計学的に有意な差は認められなかった。 (p=0,472). 再発群のKi-67値は、非再発群に比べ統計的に高いことがわかった。 (p=0,045). 表2
再発病変と非再発病変の比較（表2）
再発病変と非再発病変の比較（表2
| Non recurrent | Recurrent | MW | p | |
|---|---|---|---|---|
| 中央値（IQR） | ||||
| 年齢 | 51 (40-)58) | 32 (24-37) | 6,5 | 0,035 |
| Follow-up | 38 (34-50) | 42 (37-64) | 21 | 0,472 |
| ki̇-67 | 3,5 (3-4) | 4,5 (4-6) | 8 | 0.0。045 |
| AgNOR | 3,6 (3,3-3,9) | 4,1 (4-5,5) | 8 | 0,049 |
Ki-67細胞のほとんどは基底上層で検出された（図1）KCOTでは基底細胞よりも基底下層の細胞の核にAgNORドットが多く検出された（図2）。
Kİ-67 と AgNOR 値の間には、年齢層に関する統計的に有意な差はみられなかった。 (r=0,853 p=0,0001)。 (表3）
Ki-67で染色した角化嚢胞性歯原性腫瘍の代表的な顕微鏡写真。 特に裏打ち上皮の基底細胞層に免疫活性を認めた。 (x400)
（画像をクリックすると拡大します）
Argyrophilic nucleolar organizing regions (AgNOR) stainingの代表的な顕微鏡写真である。 角化嚢胞性歯原性腫瘍では基底細胞よりも基底下細胞の核にAgNORのドットが多く見られた。 (x1000)
(クリックで拡大)
AgNORとKİ-6の相関性.
| Kİ-67 | |
|---|---|
| AgNOR | r |
| p | 0,0001 |
Discussion
本研究では、再発群と非再発群の間に性別に関する統計的有意差は観察されなかった。 しかし、一部の著者は、性別が再発率に重要な役割を果たす可能性があるとみなしている(9,10)。
再発群の年齢は非再発群より統計的に低いことがわかった(p=0,035)。 この状況は、若い患者で再発率が高いと報告したForssellらやGonzalez-Alvaらと同様であった(14, 15)。 このような状況は，若年者では本研究で示されたような関連歯の保存など，より保存的なアプローチがとられることが多いことと関連していると考えられる。 治療法の選択は、患者の年齢、病変の大きさ、過去の再発歴、軟組織への浸潤、組織学的特徴などを考慮する必要がある(16)。 保存的治療では、掻爬を伴うまたは伴わない単純核出術、無茎性化術、減圧術が提案される。 積極的な方法としては、周辺部切除、Carnoy溶液による化学的掻爬、骨膜・組織・骨の根治切除などがある(17, 18)。 KCOT の治療法については、まだ議論の余地がある。 最近のCochrane reviewでは、KCOTの管理についてよく実施されたランダム化比較臨床試験が必要であることが示された(19)。
報告されたKCOTの再発率は0%から100%の間で変動する傾向がある(2, 18, 20, 21)。 これらの顕著な相違は，術後経過観察期間の長さ，採用した手術手技，母斑基底細胞腫症候群（NBCCS）の症例を含むことの違いに関連すると考えられている。 また、腫瘍の侵襲性も異なるため、再発のパターンも様々である(18)。 再発率は単純核出術（掻爬なし）が最も高く、9％から62.5％である(22)。 切除術は治癒率が高いが、顎の連続性の喪失や顔面の醜状など、重大な病的状態を引き起こす。 したがって，切除術は侵攻性病変や再発性病変，あるいは保存的治療を行っても経過観察が困難な症例にのみ行うべきである(22)。 本研究では、Boffanoらの報告(23)と同様に、全例に掻爬を伴う核出術を行った。 核出術後は残存骨の周囲を外科用バリで2mm程度切除した。 掻爬を伴う核出術の前に減圧術を行った症例は2例のみであった。 再発率は13.6％であり、本研究と同様にKCOTの治療として核出術と掻爬術を行った報告（18, 23）と同様であった。 一方，本研究での再発率は，KCOTの治療法として単純な核出術を示した過去の報告（24，25，26，27）と比較して，むしろ低いことがわかった． 一方、核出術後6～25年経過してもKCOTが再発することが報告されている(25)。
下顎臼歯部に発生したKCOTは他の部位に比べ有意に再発率が高いことが報告されています。 上皮の痕跡をすべて除去することが困難であることが再発の大きな要因であると考えられる（17）。 本研究では、下顎の再発病巣は1例のみであった（表1のNo.7）。 病変の大きさは5cm以上で、下顎骨の後方、顆頭突起まで隆起していた。 8ヶ月間の減圧手術の後，腫瘍は掻爬により核出術を行った。 核出術後11ヶ月目に病変が再発し，再度同じ保存的治療が行われた。 再発は，手術の困難さ，大きさに加え，Ki67ラベルインデックスとAgNORs数が最も高いことで示された，病変自体の生物学的侵襲性と関連していた。 腫瘍を一度に摘出することは不可能であった。 他の2つの再発病巣は上顎に見られた。 病変の大きさは4cm以上であり、病変は1個で切除された。 非再発の腫瘍の大きさは1〜5cmと様々である。 再発の原因は、関連する歯の保存的治療（歯根端切除術）であると思われる。 抜歯は最小限にとどめている。 患者は多発性抜歯を否定し、再発のリスクを受け入れている。
KCOTは，歯原性上皮細胞や歯根膜の残骸，口腔上皮の基底細胞の伸展部から発生する。 KCOTの上皮細胞は他の歯原性病変の上皮細胞とは異なる増殖能を有するようである(4)。
Ki-67 抗体は新生物における細胞増殖画分を確定するために有用である。 Ki-67の発現は、発生・炎症性嚢胞と比較して、KCOTの上皮で高いことが示されており、我々の研究で報告されたように、Ki-67細胞の多くは基底上層で検出される(2, 3, 29)。
歯原性嚢胞および腫瘍におけるAgNORの評価については、限られた研究結果が発表されているだけである。 これらの研究では、相反する結果が観察されている(6, 30, 31, 32, 33, 34)。 Coleman らは、AgNOR が種々の歯原性嚢胞と一嚢胞性歯髄芽球腫の鑑別に有用であるかどうかを検討した。 その結果、AgNOR 数は診断上重要ではなく、様々な歯原性嚢胞と一嚢胞性歯髄芽球腫との鑑別には使用できないとの結論に達した(30)。 Allison と Spencer は、歯根端部歯槽膿漏性嚢胞、歯原性角化嚢胞、アメロブラストーマ、基底細胞癌について AgNOR カウントを行った。 彼らは、KCOTと歯根膜嚢胞の間に有意差があることを報告した。 その研究では、すべての歯原性嚢胞の平均AgNOR数は2.02から2.65の間であり、アメロブラストーマでは2.24であった。 その結果、本法はこれらの病変の診断および予後判定に有用でないと結論づけた(34)。 本研究では、KCOTでは基底細胞よりも基底膜下細胞の核にAgNORのドットが多く見られた。 AgNORの平均値は文献(6, 32, 34)で報告されている数範囲よりも高い値を示した。
文献の違いはAgNORの染色法やカウントプロトコルの違い、単純サイズの違いに関連していると考えられる。 そのため，AgNORの染色と計数の標準プロトコルを推奨したGadbailらとEslamiら(6, 32)に同意する。
KCOTの再発と臨床病理学および免疫組織化学的変数の関係の解析には，いくつかの交絡因子が存在する。 外科的治療が再発に最も影響する因子であることは疑う余地がない。 しかし、交絡因子の影響を軽減するために、KCOT の単回手術を受けた群について は、これまで検討されていない。 さらに、細胞増殖マーカーの発現と KCOT の再発との関係については、時間依存性変数の再発リスクという観点からは ほとんど知られていない(18)。 本研究の結果、非再発病変に比べ、再発病変では Ki-67 と AgNOR 数が高発現していることが示された。 一方，Liらは，Ki-67の発現に関して，単純病変（非再発）と再発病変の間に有意差はないと報告している（35）＜797＞＜1601＞この研究の限界は，2つのマーカーしか評価されていないことである。 一方，本研究の重要な点は，KCOTの基底細胞上層におけるKi-67とAgNORの間に正の相関があることを示したことである。 この有意な正の相関はGadbailら（6）でも報告されている。
もう一つの限界は、再発病変のサンプル数が少ないことである。 我々の研究では、22人中3人しか再発を認めなかった。 同様に，Kuroyanagiら（18）は，KCOTと診断された32人のうち，4人の再発病変を報告している。 彼らは、Ki-67 が再発病変群で高値を示し、このマーカーが予後因子として推奨されることを示唆した。 我々の結果は、Ki-67 の発現に関して、Kuroyanagi ら（18）と整合的である。 さらに，今回の結果から，AgNORはKCOTSの予後予測マーカーとして有用である可能性が示唆された。 AgNORの評価には標準的なプロトコルが必要である。 これらのマーカーの正の相関は，KCOTの腫瘍性を補強するものであった。
謝辞
本研究の統計解析については，「ARK Biostatistical Office」に感謝する。
競合利益
著者は競合利益が存在しないことを宣言した
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