DISCUSSION
COPDの表現型は遺伝と環境の両方の影響下にある． COPDは複雑なヒトの疾患であるため，その症状は不均一であり，重症度や解剖学的分布も様々である。 現在までのところ，COPDの遺伝的危険因子は重度のα1-アンチトリプシン欠損症のみであり，この複雑な疾患に対する他の遺伝的影響を特定するための研究努力が続けられている。 環境面では、タバコの煙への暴露が確立された危険因子である。 COPDの遺伝性と発現に関連する他の遺伝的要因を明らかにするために、重症の早期発症COPDを持つプロバンドが選別された。 この重症早期発症COPD患者コホートは，年齢や喫煙歴に比例しない疾患を有しており，遺伝的影響を受け，遺伝子×環境相互作用による表現型発現の修飾を受ける根本的な感受性の存在を示唆している。 先行研究の多くはFEV1やFEV1/FVCに焦点を当てたものであった。 今回，早期発症COPD患者の一親等血縁者を対象とした調査により，肺機能の表現型の家族性凝集についてさらなる知見が得られた。 以前、この早期発症COPDコホートの最初の44の血統における呼吸表現型の解析では、現在および元喫煙者の第一度近親者は、同じ年齢および喫煙歴の対照群と比較してFEV1およびFEV1/FVCが低下していた8。 5594>
Boston Early-Onset COPD Studyにおける今回の解析では、前回の解析をフロー関連指標であるFEF25-75およびFEF25-75/FVCに拡張し、これらのフローパラメータがCOPD発症の遺伝的感受性の潜在的指標であることを明らかにした。 Cohenら17は、強制呼気の異常に関連する表現型の家族性集合を示唆しており、生涯非喫煙者におけるVmaxの差異と、喫煙する一等近親者におけるVmax、V50、V25フロー関連指標の減少を発見している17。 これらの低下は非喫煙者にも認められ、喫煙する一親等以内の親族でより大きくなることから、我々の結果は、FEF25-75およびFEF25-75/FVCの低下をもたらすベースラインの遺伝的素因と、FEF25-75およびFEF25-75/FVCの低下を強調する遺伝子×喫煙相互作用の可能性をともに示唆するものであった。 これらの知見は、FEV1が低い人を除外しても強固であり、喫煙者と非喫煙者における観察結果は、すでに肺機能が低い人によるものではないことが示唆された。 喫煙を共変量としてどのように考慮しても（現在の喫煙、喫煙歴、喫煙箱数）、喫煙第一近親者では対照者と比較して肺活量測定値が低いという所見に変化はなかった。 このことは、スパイロメトリー時の現在の喫煙による炎症作用の差は、我々の結果の説明にはならないことを示唆している。 この研究では、一親等の親族が経験した小児期の煙への曝露量を定量化していない。小児期の煙への曝露の評価は、潜在的な想起バイアスに左右される可能性がある。 多変量解析モデルに小児期のタバコの煙への曝露を「はい」「いいえ」で追加しても、喫煙者でも非喫煙者でも結果は変わらなかった。 Boston Early-Onset COPD Studyのコホートは白人が多いため、他の人種の個人や家族に対するこれらの知見の一般化には限界がある可能性がある。 対照群の規模は、我々の結果を解釈する上で重要な考慮事項であり、より大きな対照群を用いれば、我々の結果の解釈可能性と一般化可能性が高まるであろう。 FEF25-75およびFEF25-75/FVCの測定に関連した変動が増加する可能性があるにもかかわらず、非喫煙者の間で何らかの違いがあったという事実は、たとえ我々の知見の絶対的大きさが対照群の小ささに影響されているとしても、これらの表現型が遺伝疫学研究において考慮すべき重要なものであることを示唆するものであった。 若年者を除外して行った感度分析から、我々の結果は、早期発症COPD血統に含まれる少数の若年者により左右されているわけではないことが示唆された。 FEF25-75はFEV1よりも変動しやすい指標であるが、すべての被験者のこのパラメータの測定に同じ手法とスパイロメトリック装置が使用され、これらの表現型の測定精度を高めることに寄与している可能性がある。 最後に、第一近親者におけるCOPDの発症を評価するための縦断的な追跡データはなく、第一近親者または対照者における肺気腫の存在を評価するX線写真の相関関係もない。
FEF25-75の異常は小気道疾患の証拠と考えられてきたが18、他の研究者は、この指標は小気道疾患を特徴付けるためのFEV1/FVCを超える情報を提供しないことを示唆している19。-21 あるいは、FEF25-75/FVC の低下は、肺弾性反跳の変動、気道機能における他の後天的/遺伝的異常、肺の酸化およびタンパク質分解ストレスに対する遺伝的にプログラムされた応答の変動、または気道/肺実質の異状変化の結果である可能性もある。 FEF25-75/FVCは、肺の成長異常、すなわち生理学的には正常だが肺実質との間に生じる非等方的な肺の成長の指標として用いられてきた。 Tagerらは、FEF25-75/FVCが、Meadが以前に提唱したdysanapsis（50％肺活量時の最大流量×50％肺活量時の静的反跳圧の比によって測定）と高い相関があることを示している。26 Chenら27は、dysanaptic lung growthに遺伝的要素があるかどうかを最近調査している27。 彼らはVmax50/FVCを分離分析で調査し、肺実質への肺気道のdysanaptic growthが主要な遺伝子制御下にあることを示唆した。
現在、肺疾患の発症を評価するための早期発症COPDプロバンドの第一近親者の長期追跡データはないが、重症早期発症者の第一近親者で気流パラメータのレベルが低下した人は、後年気流障害を発症しやすくなっていると我々は仮定している。 非喫煙者の第一近親者におけるFEF25-75およびFEF25-75/FVCの低下は、集団ベースのコントロールとの表現型の違いを示唆している。 この所見は、早期COPD発症者の家族における肺疾患発症のベースライン感受性と、遺伝子×環境（喫煙）相互作用の設定における気流閉塞発症リスクの上昇とが関連している可能性がある。 重要なことは、FEF25-75とFEF25-75/FVCについて、FEV1とFEV1/FVCと同様の有意な遺伝率の推定値が示されたことである。 5594>
以上のことから，重症α1-アンチトリプシン欠損症とは無関係の重症早期発症COPDのプロバンドの一等近親者の呼吸器特性を調査したところ，喫煙・非喫煙の一等近親者でFEF25-75とFEF25-75/FVCが低下し，FEV1とFEV1/FVCと同等の遺伝率が推定された． これらの知見は、遺伝的要因がFEF25-75およびFEF25-75/FVCの決定に関係している可能性を示唆している。 我々のコホートでは、FEV1とFEV1/FVCについて非喫煙者間の差は証明されていないので、FEF25-75とFEF25-75/FVCは、人生の早期に現れる遺伝的影響を表し、高い遺伝性を持つ疾患感受性特性を特定する可能性を示唆するものである。 FEF25-75とFEF25-75/FVCは、COPDの遺伝的連鎖・関連研究において考慮すべき重要な中間表現型である＜5594＞。