背景
大気汚染への長期曝露（すなわち、1年以上の曝露）が死亡に影響するという証拠が増えてきている。 PM2.5を中心とした粒子状物質大気汚染への短期および長期の暴露による心血管への影響については、最近包括的に検討されている。 最近10年間の実験的・疫学的研究により、疫学研究で観察された環境大気汚染と死亡率の関連をもっともらしく説明できるメカニズムに関する知識が大幅に増加した
ほとんどの研究では、粒子状物質（多くは10 μm (PM10) または 2.5 μm (PM2.5) 以下の粒子の質量濃度によって表される）との関連について報告している。 多くの都市部では、自動車による交通排ガスが、環境中の粒子や窒素酸化物（NO2やNO）などのガス状汚染物質の重要な発生源となっています。 交通排気ガスに関連する暴露のコントラストは、他の発生源からのこれらの粒子指標の高い地域的バックグラウンド濃度のため、通常、PM10またはPM2.5の濃度ではうまく表現できない。 しかし、交通に関連する大気汚染には、元素状炭素や超微粒子数など、より特異的なマーカーが存在する。 Janssen と共同研究者は最近、PM2.5 に基づく交通関連汚染物質の健康影響評価は、元素状炭素に基づく評価と比較して健康リスクを著しく過小評価することを明らかにした。 また、超微小粒子に関連する健康影響の証拠も増えている。 最後に、粗い粒子（2.5～10μm）の影響が再び注目されている。 道路交通の排出規制により、テールパイプからの排出は大幅に減少しているため、エンジンのクランクケースからの排出（燃焼した潤滑油）、道路、タイヤ、ブレーキの摩耗などの非テールパイプからの排出がますます重要になってきている。 オランダで行われた最近の研究では、ブレーキやタイヤの摩耗に関連する金属（Cu、Zn）についても、テールパイプ排出に起因するすすや超微粒子と同様に、主要道路での濃度が都市のバックグラウンドと比較して増加することが判明した. 限られた文献のレビューでは、粗粒子は死亡率や入院率に対する短期的な影響と関連していたが、長期的な暴露の影響に関する証拠は見つからなかった。 8139＞＜8714＞今回のレビューの目的は、微小粒子状物質への長期暴露による心血管及び呼吸器系死亡率への影響に関する疫学的証拠を、メタ分析を含めて評価することである。 実験的研究や効果のメカニズムは以前に詳しく論じられているため、死亡率に関する疫学的研究に焦点を当てた 。 アメリカ心臓協会のレビューは、2009年～2012年に発表された多数の新しい研究により更新されています。 さらに、より多くの汚染物質、特にNO2、元素状炭素、粗大粒子をレビューに含めています。 PM2.5については、潜在的に影響を受けやすいサブグループに関する知見を評価しました。 さらに、より具体的な心血管系の死因、特に致死性心筋梗塞と脳卒中に関する研究を含めた。
方法
データベースMedlineとScopusで、検索語を大気汚染、コホート、死亡率として2013年1月まで検索を行った。 Brook and co-worker によるレビューに含まれる研究や，同定された論文の参考文献リストを参照し，検索を補完した。 5 件以上の研究が同定された場合は，メタ解析を行った。 コホート別の効果推定値の異質性を検証し、DerSimonian and Lairdのランダム効果法を用いて、複合効果推定値を求めた。 I2統計量は、研究間の異質性の程度を表す指標として計算された。 I2は0から100％の範囲で、真の研究間効果に起因する研究別効果推定値の変動として解釈することができる。 6都市研究のように、複数の論文を入手できる研究もある。 メタ分析では、フォローアップ期間が長い最新の論文のみを使用した。 定量的メタ分析では、PM2.5曝露量推定値を直接提供している研究のみを対象とした。 NO2については、分散モデル、土地利用回帰モデル、空間補間を用いて都市内の空間変動を考慮した研究のみを対象とした。 メタ分析にはSTATA version 10 (Stata Corp, College Station, Texas)を使用した。 PM2.5と全死因・心血管死亡率
表1、図1、図2は、PM2.5またはPM10を曝露指標として、長期大気汚染曝露と全死因・心血管死亡率に関する研究をまとめたものである。 ほとんどの研究がPM2.5と全死因死亡率の間に有意な関連を報告しているが、すべての研究がそうではない。 権威あるアメリカ心臓協会の科学的声明が発表されて以来、2009年から2013年1月までの間に16の新しいコホート研究が発表された。 これらの研究は、女性の教師や男性のトラック運転手など、より特定のグループを対象として行われることが多い。 また、地理的な範囲も大幅に拡大され、日本や中国での研究がいくつか発表されています。 もう一つの傾向は、大規模な人口サンプル（例：国勢調査）に基づく大規模な研究が発表され、個人の喫煙習慣などの交絡変数に関する情報が少ないことが多いことです。 大規模コホート研究では、実際の喫煙データの代理として、近隣の社会経済状況や喫煙と強く関連する併存疾患を用いている。 効果の推定値は研究によって大きく異なり、ほとんどの研究ではPM2.5が10μg/m3増加しても死亡率の増加は10％未満であることが示された。 全死亡に対する10μg/m3 PM2.5あたりの過剰リスクパーセントのランダム効果要約推定値は6.2％（95％CI：4.1 – 8.4％）であった。 異質性の正式な検定では統計的に有意であり、I2値は65%で中程度の異質性を示した。 I2は、偶然ではなく、真の研究間変動による効果推定値の変動と解釈することができる。 心血管死亡率のランダム効果要約効果推定値は、10μg/m3あたり10.6％（95％CI 5.4, 16.0％）であった。 したがって、全体的な効果推定値は、全死因死亡率よりも心血管系死亡率の方が大きかった。 このパターンは、オランダのコホート研究、米国のトラック運送業界のコホート研究、ニュージーランドの全国コホート研究を除いて、ほとんどの個別研究で見られたものであった。 I2統計量は61％で、研究間で有意かつ大きな効果の異質性が認められた。 Miller研究を除くと、中程度の異質性が残っていた（I2＝40％）。 全体として、新しい研究は、米国のSix CityとACSの研究で最初に確認されたPM2.5と死亡率の関連を支持するものである。 複合効果推定におけるACS研究のウェイトは、全死因死亡率で12％であり、複合効果推定が1つまたは2つの研究に依存していないことを示すものであることは、興味深い。 さらに、個々の喫煙データを持たない3つの大規模集団コホートからの効果推定値は、個々のコホート研究からの効果推定値より高くはなかった。 重要な疑問は、観察された効果推定値の異質性をどのように説明するかである。 8139>
PM 2.5 と全死亡の関連性に関するメタ解析（10 μg/m3 あたり相対リスク）． Overall uses random effects.
Meta-analysis of the association between PM 2.5 and cardiovascular mortality (Relative Risk per 10 μg/m3)（PM 2.5 と心疾患関連死の相対リスク）. Overall uses random effects.
Effect modification
Difference of the susceptible subjects may have contributed to the observed difference.If the same factor of PM 10 microfusion/m 3 のような微小粒子の影響を受ける被験者が、その微小粒子の影響を受けやすい被験者の割合に違いがある。 Brookは、女性が周囲の大気汚染に対してより感受性が高いかもしれないことを示唆した。 PM効果の推定値が高い研究，特にWHI-研究は，確かに女性のみを対象として実施されている。 しかし、複数の要因が研究間で異なるため、研究間の比較に基づいて感受性の高いサブグループについて結論を出すことは問題である。 研究内の男女のPM効果推定値の比較では、女性の方が反応が強いという明確な証拠は得られていない（表2）。 AHSMOGの知見は解釈が難しく、初期の大規模研究では男性で効果が高く、フォローアップ期間が長い小規模コホートでは女性で効果が高い。 カナダの研究では、個人の喫煙データを含む様々な重要な共変量に関するデータがないため、男性のBCに対するより大きな効果推定値は慎重に解釈しなければならないが、著者らは、喫煙が死亡率との関連性を混同していない可能性が高いと主張している。 フランスのPAARC研究では、評価された汚染物質（TSP、BS、NO2）の効果推定値は、男女で同程度であった。 また、すべての評価対象研究で、非喫煙者において（境界線上の）有意な関連が認められたが、効果推定値は非喫煙者の方が大きいという弱い証拠しかない（表2）。 現在喫煙している人の関連は、研究によってより多様であり、喫煙によって生じるより大きな「ノイズ」と一致する。 4つの研究すべてにおいて、PM2.5の効果推定値は教育水準が低い人ほど高く、教育水準が高い人ではほとんど関連を示さなかった。 高学歴の）医療従事者の研究で関連がなかったことは、この観察と一致している。 一方、フランスのPAARC研究では、黒煙の効果推定値は学歴層間で非常に似通っており、大卒者にも有意な効果が見られた。 さらに、ACSの拡張解析におけるPM2.5の効果推定値（過剰リスク）は、当初報告されたよりも差が小さくなっている。 低学歴、中学歴、高学歴の被験者でそれぞれ 10 μg/m3 あたり 8.2%, 7.2, 5.5% であった。 さらなる研究で確認されれば、低学歴の被験者で観察されたより強い効果には、複数の生活習慣関連因子が関与している可能性がある。 例えば、果物や抗酸化物質の摂取量が少ない、肥満やその他の既往症のリスクが高い、研究で想定したよりも実際の曝露量が多い、空調設備の不足、湿気などの劣悪な住宅環境などの他の危険因子との相互作用が考えられる。2085>
2つの研究では、PM2.5の効果推定値は肥満度の高い被験者でかなり高かった。
サブグループ分析では違いを検出する力が制限される研究間での大気汚染効果推定値の変動の一部は、被験者の特性で説明できるかもしれない。 したがって，女性，喫煙者，肥満者，糖尿病患者に対する大気汚染の影響について，曝露量をより適切に測定して研究するための更なる研究が必要である。 炎症マーカーに対する大気汚染の影響（短期）については、遺伝子と環境の相互作用が示されている。炎症は、心血管イベントのメカニズムに重要な役割を果たしていると考えられる。 8139>
暴露の問題
研究間の効果推定値の重要な変動要因の一つは、おそらく暴露の定義と誤分類に関連していると思われる。 考慮すべき最も重要な環境予測因子は、健康影響を引き起こすと推定される環境中粒子への実際の個人レベルの曝露であるが、ほとんどの研究では、参加者の正確な位置から離れた場所の屋外濃度を用いている。 屋外暴露の使用は、暴露の誤判定につながる。 コホート研究では、中央地点のモニタリングや最寄りのモニタリングに基づく都市レベルの屋外濃度、または個々の住所のモデリングによって曝露を特徴づけてきた。 表1に示すように、評価の空間スケールと曝露評価方法は研究によって大きく異なり、おそらく効果推定値の違いに寄与していると思われる。 研究間の汚染範囲の違い（表1）も寄与している可能性がある。 これらの暴露量推定では、家庭内や交通機関での滞在時間などの時間活動パターンや、室内への粒子の浸透に影響する要因は考慮されていない。 室内への粒子の浸入における空気交換率の重要性については、多くの文献がある。 重要なことは、これらの要因が、調査地域内の家庭間および気候の異なる調査地域間で異なる可能性があることである。 短期的な影響に関する研究では、入院に対する PM10 の影響は、空調の割合が低い米国の都市で大きく、粒子の浸透率の高さと関連していた。 空調の使用による影響については、コホート研究の枠組みではまだ調査されていない。 動脈硬化の多民族研究（Multiethnic study of Atherosclerosis Air）」では、屋内外での測定を行って暴露量を調整し、各参加者が時間活動情報を提供して屋内と屋外での暴露量を加重平均している。 時間活動パターンの重要性を示す証拠は、米国のトラック運転手の研究で得られたもので、外出時間が長い長距離運転手を除いた集団で、より高い環境中PM2.5影響推定値を示している。 しかし、長距離運転手を除いた後のより高い効果の推定値は、他の要因によっても説明され得る。 WHI研究では、30分以上屋外で過ごす被験者で効果推定値が高くなる傾向があった。 オランダの検証研究では、幹線道路沿いに住む成人の個人的な煤煙暴露のコントラストは、背景となる場所に住む人と比べて、自宅で過ごす時間が長い人ほど大きくなりました。 PM2.5やPM10の短期死亡率や入院率に関する研究で観察されたように、粒子組成や寄与源の違いが効果推定における異質性の一部を説明する可能性が非常に高いのである。 包括的なレビューとしては、世界保健機関（WHO）による最近の評価（http://www.euro.who.int/en/what-we-do/health-topics/environment-and-health/air-quality/publications/2013/review-of-evidence-on-health-aspects-of-air-pollution-revihaap）を参照されたい。 粒子組成の影響は、カリフォルニアの教師の研究を除いて、コホート研究において体系的に調査されていない。 最近のレビューでは、1マイクログラム/m3あたりでは、ECの方がPM2.5よりも死亡率の推定値が約10倍大きいことが示された。 したがって、一次燃焼粒子のレベルが高い場所では、PM2.5の影響がより大きくなることが予想される。 次節では、ECに関する証拠についてさらに議論する。
さらに重要な問題は、どの期間の曝露を特徴付けるかである。 大気汚染データは、追跡調査期間全体にわたって利用できるとは限らない。 例えばACS研究では、PM2.5のデータは追跡調査の開始時と終了時に入手可能であった。 調査の空間的なコントラストが変化（多くは減少）する中で、大気汚染の著しい（多くは下降）傾向が生じた場合、大気汚染と死亡率の関連性の推定に偏りが生じる可能性がある。 ハーバード・シックスシティ研究の追跡調査と潜在的なリスクを持つ集団における2つの研究では、心血管への影響に関連する暴露は過去数年間の暴露である可能性が示唆された。 これらの著者らは、短期と長期の暴露効果の推定値のギャップを埋めるのに、何十年もかかることはなく、介入後の1年間の死亡率減少を示す介入研究の効果と一致すると結論付けている 。 これらの研究は、経年的な傾向を調整した都市内の長期的な時間的コントラストを利用している。 PM効果の推定値は、先に述べた空間的コントラストを利用した研究と同様であった。
曝露評価に土地利用回帰モデルを用いた研究におけるさらなる時間的問題は、これらのモデルがしばしば現在の測定キャンペーンに基づき、過去に発生した健康被害にリンクしていることである。 オランダ、ローマ（イタリア）、バンクーバー（カナダ）の3つの研究では、約10年の期間について、現在のLURモデルは歴史的な空間コントラストをよく予測することが示された。 濃度が時間とともに減少しても、空間的コントラストは安定したままであることが多い。 中国のコホート研究の1つでは、追跡調査中に調査地域の順位が変化したことが示されているように、経済発展の著しい地域では空間的コントラストが安定していない可能性がある。 また、被験者の順位が変わらなくても、主要道路と背景の位置の差が時間的に小さくなるなど、調査地域の量的な空間コントラストが変化している場合がある。 空間的コントラストが変化すると、死亡率汚染相関の推定勾配に影響を与える。 8139>
交通汚染研究で取り組むべき重要な問題は、同様にMIを含む心血管系疾患と関係があることが示されている道路交通騒音による交絡の可能性である。 交通に関連した大気汚染と騒音を分離することを試みた研究がいくつかある。 これらの研究では、大気汚染と騒音の間に中程度の相関があることがわかった。 3 つの研究では、大気汚染と騒音の独立した影響に関する所見が多少異なっている。 この分野ではさらなる研究が必要である。
粗粒子と元素状炭素
表3は元素状炭素または粗粒子PMを曝露指標として使用した研究を示している。 表3は、粗大PMへの長期暴露が死亡率と関係しているという証拠がないことを示している。 しかし、粗大粒子に対する暴露評価は、局所的な発生源の影響があるため、PM2.5よりも困難であり、中央サイトのモニターは住宅地の濃度を表すのに大きな誤差が生じる可能性がある。 したがって、土地利用回帰モデルや分散モデルなど、より空間的に解像された暴露評価手法を用いれば、潜在的な長期暴露の影響が検出される可能性がある。 カリフォルニア教師の研究では、粗大粒子PMは評価されておらず、全死亡率と粗大粒子に多く含まれるSi、Fe、Znの元素濃度との間に有意な関連は見られなかったが、Siと虚血性心疾患との関連は報告されている 。
一貫して、PM10に対する要約推定値はPM2よりも小さくなっていた。5 の 10 μg/m3 あたりの要約効果推定値は 3.5% (95% CI 0.4%, 6.6%) で、有意な異質性 (I2 = 69%) があり、表 1 に含まれる研究のうち、空間パターンの変化のため解釈が難しい中国のレトロスペクティブ研究を除いたものだった。 PM10の解析は、いくつかの研究がPM10のみを報告しているため追加した。
ECの効果推定値は、研究間で非常に一貫性があった。 EC1μg/m3あたりの全死亡のランダム効果要約推定値は6.1％（95％CI 4.9％, 7.3％）であり、効果推定値の異質性は極めて有意ではなかった（I2 = 0％）。 対象となった研究のほとんどは、EC曝露を都市規模で評価しており、これは都市背景の変動を表しているが、主要道路近辺に関連した小規模な変動は考慮されていない。 多くの研究が、特に幹線道路に関連したECの都市内における著しいコントラストを記録している。 8139>
二酸化窒素と死亡率の関連性については、かなり一貫した証拠がある（表4）。 NO2の10μg/m3あたりの全死因死亡率のランダム効果要約推定値は5.5%（95%CI 3.1%, 8.0%）で、効果推定値に有意で大きな異質性があった（I2 = 73%）。 この分析では、曝露が地区レベルで評価されたため、中国の研究は含まれていない。 ACS研究の基本的に無効な所見である0.3％（95％CI -0.8, 1.3％）の過剰リスクを含めると、複合推定値は4.7％（95％CI 2.4, 7.1％）と僅かに小さくなっただけであった。 ACSの研究では、都市内変動も考慮されていない。 交通関連の大気汚染は小さな空間スケールで変化するため、PM2.5の場合よりも、居住地の住所のような細かい空間スケールで曝露を評価することがより重要である。
特定の心血管疾患による死亡
表5では周囲の大気汚染と虚血性心疾患または心筋梗塞による死亡率の関連性が示されています。 死亡診断書に基づく研究、登録データを用いたより詳細な研究、理想的には医療記録を疫学的に調査し、疾患発生をより正確に特定できるようにしたコホート研究などである。 M.I.登録に基づくいくつかの症例対照研究または臨床レビューを伴う疫学研究により、NO2と致死的M.I.との関連は認められているが、非致死的M.I.との関連は認められていない。 これまでのところ、致死的なMIにのみ関連があるという結果は、大気汚染が特に虚弱な人に影響を与える、あるいは他の要因によって引き起こされた病気の進行を悪化させる作用があるという証拠であると解釈されている。 一方、虚血性心疾患の転帰が誤って分類され、致命的な転帰がより正確に捉えられた複合転帰として組み合わされている可能性もある 。 大気汚染が初期の動脈硬化のマーカーと関連しているという証拠が増えているが、大気汚染が動脈硬化と比較してアテローム血栓症（MIや脳卒中につながる）の素因となる根本的な生物学的プロセスに影響を与える可能性がある . もう一つの説明は、汚染によって影響を受ける転帰のタイプは、より高い症例致死率（例えば、不整脈性突然死は全体のMIよりも高い症例致死率）を持つものであるということである。
脳血管死亡を評価している研究はほとんどない。 オランダのコホート研究およびWomen’s Health Initiative Studyでは、強い関連が認められた。 一方，ACS研究，ノルウェーのコホート研究，スイスの全国コホート研究では，関連は認められなかった。 死亡診断書での脳血管疾患死亡の記録が不十分であることが、このような矛盾の原因になっている可能性がある。 また、生態学的研究から、大気汚染が脳卒中死亡率に寄与している可能性を示すいくつかの証拠がある。
2つの研究で、粒子状物質の大気汚染と不整脈、心不全、心停止の合計との間に有意な関連があると報告されている。 これらの結果は、より少ないイベント数に基づいており、さらなる検証のために大規模なコホート研究が必要である。 この結果は、短期間のPMまたはNO2への暴露と心不全、不整脈、除細動器による死亡率との間に有意な関連があることを記録したいくつかの研究と一致している。 米国の2つの最初のコホート研究では、PM2.5と呼吸器系死亡率の間に関連は見られなかった。 これらの米国での研究結果とは対照的に、オランダのコホート研究、ノルウェーの研究、中国の研究において強い関連が見られた。 PM2.5の10μg/m3あたりのランダム効果プール推定値は2.9%（95%CI -5.9, 12.6%）であり、有意差はなかった。 研究間の異質性は統計的に有意で、I2統計量は59％であり、中程度の異質性を示していた。 オランダと中国のコホート研究では、PMの関連性はNO2やNOxの関連性より弱かった。 呼吸器系の死亡率は、長距離輸送された粒子よりも一次交通関連汚染物質との関連が強いかもしれないが、この仮説を検証するためにはさらなる研究が必要である。 呼吸器疾患による死亡者数が心血管系疾患に比べ少ないため、個々の研究内での信頼区間が大きくなり、研究間の主効果推定値の変動が大きくなっている。 米国と欧州の複数の都市で行われた大規模な研究を含む時系列研究では、PMの日内変動と呼吸器系死亡率との間に有意な相関が認められた。 PMの10μg/m3あたりの過剰リスクは、通常、短期間の暴露で約1％と報告されており、全死因死亡率よりも大きい。 心血管系疾患とは対照的に、現在のエビデンスでは、長期暴露による追加的なリスクは示唆されていない。 8139>