非ケトーシス性高糖質血症

あなたの患者さんは本当に非ケトーシス性高糖質血症ですか？ 2815>

「私の患者は非ケトン性高コレステロール血症なのか」という疑問を抱かせるような、ある種の徴候や症状があります。 典型的な症例は以下のような幼児です：

ハイポトニア

• Myoclonic jerks/seizures

• Coma

典型的な脳波所見を示しています。 Burst Suppression

Key laboratory findings: CSFから血清グリシンレベルの上昇

これらの症状のいくつかを共有する他の病気/状態は何ですか？

非ケトーシス性高グリシン血症を模倣し得る病気/状態：

1. 発作と昏睡を呈する低酸素性虚血性脳症

2. バルプロ酸やバルビツール酸など、グリシンの上昇や脳波のバーストサプレッションを起こす薬物。

3 一過性グリシン脳症は、痙攣、脳波のバーストサプレッション、NKHを示唆する一過性の生化学的特徴から一般的な病態である。 1996年にBonehによって報告されたこの病態は、いまだに議論のあるところである。 NKHに関与する遺伝子であるGLDC遺伝子の変異のキャリアーであるとする文献もある。 メチルマロン酸血症、イソ吉草酸血症、プロピオン酸血症などの有機酸血症はグリシンの上昇を引き起こすが、ケトーシスと同時にみられる

5. グリシンの上昇は、I型またはII型の高プロリン血症、良性高グリシン尿症、家族性イミノグリシン尿症の患者の尿中に見られることがある。 ピリドキシミン5′リン酸オキシダーゼ欠損による発作は脳波にバースト抑制を生じるが、ピリドキサール5′リン酸を投与すると発作は反応する＜5652＞＜5480＞7. その他、ペルオキシソーム障害、モリブデン補酵素欠損症、ビタミンB6・B9依存性発作、ホスホグリセリン酸脱水素酵素欠損症など新生児発作を引き起こす先天性代謝異常症

8. 低体温は、グリシン脳症で同様に見られる所見を生み出す脳波のバースト抑制をもたらすことがある。

この病気がこの時期に発症した原因は何か？ この時期に発症する患者さんの80％以上は重症のNKHで、約15％は軽症のNKHです。 新生児期に発症した患者さんのうち、約半数が重症型、半数が軽症型です。

診断を確定するために、どのような臨床検査を依頼すべきですか？

• NKHが疑われる患者を評価するための主要な臨床検査には、グリシン比を決定するためのCSFと血漿の同時アミノ酸検査が含まれます。 NKHの診断には、血漿アミノ酸とCSFアミノ酸の同時測定（1〜2時間以内）が必要です。

• EEGも実施し、ビタミンB群B6、B9の投与で評価すべき。

画像診断は有用か？

• 臨床症状の原因として考えられる出血、虚血、石灰化部位を除外するために頭部超音波検査を行う必要があります。

診断の確認

• 低血圧、原因不明の昏睡、発作を呈する新生児、あるいは発作、低血圧、発達遅延を呈する小児では、非ケトン性高グリシン血症を検討する必要がある。 この診断の最初のステップは、血漿、髄液、尿中のグリシンの測定である。 NKHの患者にはグリシンの上昇がみられる。 CSFと血漿はできるだけ近い時間帯に測定する必要がある。 CSFのグリシンが単独で上昇し、その結果CSFと血漿のグリシン比が異常であれば、NKHの診断が可能である。 血球穿刺は無効であり、補正係数の使用は生化学遺伝学者が行うべきである(表I参照)。

• 肝臓のGCSの酵素活性は、CSFと血漿所見が異常であれば臨床ベースで診断を確定することができる。 GCSの活性を測定するには、肝臓80mgが必要である。 5652>

• GLDC、AMT、GCSHの遺伝子変異は、グリシン開裂酵素欠損症患者の95%に累積的に認められます。

• 13C-グリシン呼気検査は開発中ですが、現在臨床検査として利用できません。

非ケトーシス性高グリシン血症と確認できた場合、どのような治療を開始すべきでしょうか。

NKHと診断された場合、治療を開始すべきかどうか慎重に検討する必要があります。

重症グリシン脳症の有効な治療方法はありません。

GCS酵素活性を残存させる変異を持つ小児は、安息香酸ナトリウムで治療した場合、後期治療または未治療の対照群と比較して、転帰が改善し血漿グリシン濃度が減少することを示唆するいくつかのエビデンスがある。 投与量は250mg/kg/日から750mg/kg/日までで、血漿グリシン濃度を正常範囲に低下させることが示されています。 この治療では髄液のグリシン濃度は下がらない。 プロトンポンプ阻害薬やH2拮抗薬などの逆流防止薬は安息香酸塩の代謝を促進し、より高用量の投与が必要となる。

デキストロメトルファン、ケタミン、フェルバメートなどのNMDA受容体拮抗薬が使用されている。

デキストロメトルファンは一部の患者において発作を減少させることが示されている。 デキストロメトルファンの投与量は5～15mg/kg/dayである。

NKHが強く疑われるか確定した場合に行われるべき主な介入は、病気の自然史と緩和手段の選択肢について話し合う家族会議である。

その他の長期的な治療としては、抗てんかん薬（バルプロ酸は症状を悪化させるので避けるべき）、栄養問題に対する胃瘻造設、逆流防止薬、理学療法などがある。

それぞれの治療法に関連する副作用は何か？

NKH は自然歴が記述されている診断である (Hoover-Fong et al 2005). 重症例では、どのような治療も死を長引かせ、誤った希望を与える可能性があります。 抗てんかん薬には様々な副作用の可能性がある。 バルプロ酸は症状を悪化させるため、特に避けるべきである。 デキストロメトルファンは脳卒中と関連しています。

非ケトーシス性高グリシン血症の予後は？

家族と会ってNKHについて話し合う際には、病気の自然史を明確にすることが重要である。 もし子どもが最初の症状を乗り越えたとしても、生活の質は悪く、子どもは動けるようになる可能性は低く、重い発作がよく起こり、極端な行動問題が存在する。 さらに、側湾症、摂食障害、精神遅滞、重度の痙縮が起こりやすい。

症例の大部分を占める重症型の子どもは、発達指数が<20である。

新生児期または乳児期に発症した乳児の20％は転帰が軽い。

古典的な新生児期の患者は、生後数時間から数日で症状が現れ、積極的な介入がない場合は、進行性の嗜眠、低血圧、無呼吸、死亡となる。 発作は通常、多剤併用療法を必要とする。 その他の一般的な所見としては、側弯、摂食障害、痙性などがある。

若干の酵素活性が存在する軽症の患者は、20～65の間のどこかで発達指数を達成する可能性がある。 患者は歩行し、限られた言語を持ち、介護者と対話することができる。 NKH患者のレビューでは、20％の子供だけが歩いたり、言葉を発したり、手話をしたりすることを学んだ。 これらの患者はまた、多動である傾向があった。 5652>

Steiner は1996年に、軽度の知的障害とコレア、垂直視線麻痺、せん妄のエピソードを熱病時に呈した4人の子供について報告している。

衰弱した後遺症を伴う晩発性疾患は、数名に報告されている。

この病気の原因と頻度は？

イスラエルのアラブ村で発生する血族結婚では、GLDCとAMTの変異がグリシン脳症の高い発生率を占めている。

これらの病原体／遺伝子／曝露はどのように病気を引き起こすのか？

グリシン切断複合体を構成する遺伝子、すなわちGLDC、AMT、GCSHの変異は配列変異、エクソンおよび遺伝子全体の欠失が考えられる。

病気や治療でどんな合併症を期待するか？

先に述べたように古典的NKH患者にとって予後の悪いものとなっている。 抗てんかん薬は発作を悪化させる可能性があります。

追加の臨床検査は可能ですか。

NKHが疑われる小児では、plamaアミノ酸、アンモニア、CSFアミノ酸、乳酸値、電解質パネル、尿分析、動脈血ガス、新鮮尿による亜硫酸塩（モリブデン補酵素欠損を評価）、尿オロチン酸、尿アミノ酸、尿有機酸を含むフル代謝スクリーニングを受ける必要があります。 5652>

シークエンスと欠失の検査は、生化学的検査で診断がついた後に送ることができます。

非ケトーシス性高グリシン血症はどのようにして予防するのですか。 受胎時に、発症者の同胞は25％の確率で発症し、50％の確率で無症候性保因者となり、25％の確率で非発症で保因者でもありません。 リスクのある兄弟姉妹が発症していないことがわかると、その兄弟姉妹が保因者になる確率は2/3になります。 NKHのほとんどの人は生殖を行いません。 家族内で病気の原因となる変異がわかっていれば、保因者検査や出生前検査は可能である。 Ann Neurol.53巻. 2003年。685

Hennerman, JB. 「グリシン脳症の臨床的変動」。 Fut Neurol.1巻。 2006年621-630ページ。

Sener, RN. “非ケトン性高グリシン血症：拡散磁気共鳴画像所見”. J Comput Assist Tomogr.第27巻. 2003年、538-540頁。

病因、診断、治療に関する継続的な論争

治療に関しては、NKH患者の予後不良を考えると、治療を開始すべきかどうか議論がある。

Kormanらは、酵素活性が残存する患者に対し、生後2年間、積極的にNMDA受容体遮断薬と安息香酸を使用すると効果があると報告している。 その効果は、一般的に後期治療群と比較して、神経発達の改善として報告されている

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