がんは一般的に個々の細胞内の遺伝的損傷から生じると考えられているが、最近の証拠から、周辺組織の異常なシグナル伝達も重要な役割を担っていることが示唆されている。 9月22日にCell Stem Cell誌に掲載された研究では、研究者らは、骨髄腫瘍環境における炎症性シグナル伝達が悪性化の主要なドライバーであり、マウスおよびヒトにおける白血病の発生を予測することを示しました。
「今回の発見は、炎症とがんとの長年にわたる関連性に新たな光を当てるものです」と、エラスムスMCがん研究所の上級研究員Marc Raaijmakersは述べています。 「この概念の根底にある分子メカニズムの解明は、白血病発症のリスクが高い患者の診断の改善や、白血病の発症を遅らせたり予防するための、将来のニッチ標的治療の可能性を開くものです」
白血病は、骨髄の造血幹細胞が異常な白血球を大量に発生させるがんの一種です。 しかし、骨髄には造血幹細胞のほかに、血液や線維性結合組織の形成を支える骨、軟骨、筋肉、脂肪細胞などを生み出す間葉系幹細胞が存在する。 Raaijmakers教授のチームは最近の研究で、骨髄腫瘍環境にある間葉系幹細胞の遺伝子変異が造血系幹細胞の悪性変化を誘発し、マウスの白血病のリスクを高めることを発見している。 しかし、腫瘍の微小環境ががんの発生に寄与する分子メカニズムは不明のままでした。
この疑問を解決するため、Raaijmakers教授と共同研究者らは、前白血病疾患であるShwachman-Diamond症候群（SDS）のマウスおよびSDSや骨髄異形成症候群（MDS）などさまざまな前白血病症候群患者の骨髄サンプルの間葉系細胞の大規模並列RNAシーケンサーを用いて解析を実施しました。 この解析により、これらの疾患の間葉系細胞はストレス下にあり、S100A8やS100A9と呼ばれる炎症性分子を放出し、造血幹細胞や前駆細胞のミトコンドリアやDNAに損傷を与えていることが明らかになった。 さらに、間葉系細胞におけるこの炎症経路の活性化は、白血病の発症とヒト患者の臨床転帰を予測させるものであった。
より大規模な患者コホートで確認されれば、この知見は、骨髄生検の染色や画像検査など、白血病発症リスクのある患者を特定するための診断検査の開発につながる可能性があります。 「このような高リスクの患者には、より早い段階から積極的な治療を行い、病気の進行を防いだり遅らせたりすることができるかもしれません」とRaaijmakers研究員は言う。 「さらに、この知見は、炎症経路を標的とする新薬が、将来の前臨床試験でテストされるべきであることを示唆しています」
この研究は、オランダ癌協会、オランダ科学研究機構、およびオランダゲノミクスイニシアティブからの助成金によって支援されています。 “Mesenchymal Inflammation Drives Genotoxic Stress in Hematopoietic Stem Cells and Predicts Disease Evolution in Human Pre-leukemia” http://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(16)30268-5
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