34.2.1.1 DDT
いくつかのDDT類似体、特に2,2′-ビス-（p-ヒドロキシフェニル）-1,1,1-トリクロロエタン）のエストロゲン作用は、約50年前にFisherら（1952）が卵巣摘出ラットで報告し、後にO、 p′- DDTアイソマーに関してBitmanら（1968）が確認したものです。 その後の数多くの発表により、テクニカルグレード製品の約20％を占めるDDTのo、p′異性体が、活性なエストロゲン部位であることが示されている（ただし、セクション34.2.2.3で述べるように、難分解性のp、p′-DDE（1、1-ジクロロ-2、2-ビス（4-クロロフェニル）エチレン）の代謝物もホルモン活性があり、この場合、活性は抗アンドロゲンと同じである）。 いくつかのDDT異性体（o、p′-DDT、p、o′-DDE、p、o′-DDE、p、p′-TDE（1，1-ジクロロ-2，2-ビス（4-クロロフェニル）エタン）の結合親和性は、以下のとおりです。 およびp，p′-TDE）のERα（ER＝エストロゲン受容体）およびERβ受容体に対する17β-エストラジオールとの相対値は同程度（概ね＜2757＞0.01エストラジオールと比較して；Kuiper et al, 1998). ホルモン活性化合物に対する発育中の生物の特別な感受性は、Heinrichsら（1971）およびClementとOkey（1974）の仕事から明らかに明らかにされた。 これらの研究では、新生児ラットにo, p′-DDT を直接注射するか、繁殖ペアのラットに食餌を介して投与すると、発情の持続、多嚢胞性卵巣、および成熟した子孫の不妊の状態に陥った。 o, p′-DDT を新生仔ラットに生後 2-4 日目に 0.1 mg/仔と低用量で注射したところ、成熟期に持続性膣内発情と無排卵を誘発する効果があった。 新生児期に高濃度（0.5あるいは1 mg）を投与された成熟雌の子宮上皮は層状扁平上皮であった。 卵巣摘出後、0.1 mg以上の注射をした雌は、黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）の代償的な増加を示さず、0.1 mg以上の注射をした雌は、卵巣摘出後、黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）の代償的な増加を示さず。 これらの作用は、視床下部-下垂体軸がアンドロゲン化したことを示唆している。 同様に処理された新生児オスラットは、正常な生殖器重量と運動性の精子を有していた（Gellertら、1974年）。 リガンドと受容体の相互作用を調べる in vitro 研究と環境汚染物質のモニタリング研究を除いては、DDT 自体の健康影響に関する研究は過去 10-15 年は比較的少なかったのです。 しかし、p, p′-DDT 代謝物に関する研究についてはそうではない。
エストロゲンへの生涯累積暴露は、女性における乳がんのよく知られたリスク要因である。 o,p′-DDTのエストロゲン作用、DDTのいくつかの代謝物（特にp,p′-DDT）の環境への長期残留性、いくつかの有機塩素化合物への暴露と乳がん発生率との関連から、因果関係の仮説が生まれた (Davis et al., 1993). しかし、その後の研究では、より大規模な研究コホートと、乳がんの診断時より何年も前に採取した血液試料中のポリ塩化ビフェニル（PCB）およびDDEを測定できるようになったことから、暴露と発生率の間に関連性は認められなかった（Kriegerら、1994）。 2つの徹底的なレビューでも、既存の証拠は、有機塩素化合物への曝露と乳癌、子宮癌、子宮内膜症との因果関係を裏付けるものではないが、そのような仮説を否定する十分な根拠もない、と結論付けている (Adami et al., 1995; Ahlborg et al., 1995)。 乳癌に関するより最近の 17 年間の前向き研究では、総 DDT と乳癌の関係は認められなかったが、ディルドリンへの曝露により乳癌のリスクが 2 倍増加することが判明した (Hoyer et al., 1998）。
エストロゲン化合物として DDT が早期に特定され、1960 年代に初めて検出された o, p-DDT とその安定代謝物 p, p-DDE を含む有機塩素によって鳥類の卵殻が薄くなるという劇的な例を考えると、卵殻が薄くなるという現象が生化学レベルではまだあまり理解されていないということは興味深い (Feyk と Giesy、1998)。 これは、実験によく使われる種（ニワトリとウズラ）が、暴露後に卵殻の菲薄化を示さないことが一因である。 さらに、作用機序は種によって異なる可能性がある。 興味深いことに、殻形成の早期終了、早期排卵、殻のタンパク質マトリックスへの影響、殻形成の開始部位への影響、殻成長阻害剤の増強などの潜在的メカニズムは、エストロゲン性ではなく Ca+2 ホメオスタシスの変化とさまざまな形で関連しています。 この点で、1972年にEPAがDDTを禁止したのは、主に環境中の残留性と野生生物の生息状況に対する懸念に基づいていることを忘れてはならない（DDTの章を参照）。
卵殻が薄くなる生化学的メカニズムとして、炭酸脱水酵素の活性阻害、カルシウム依存性ATPaseの阻害、Ca+2-Mg+2活性化ATPaseの阻害、プロゲステロンの結合阻害、プロスタグランジン合成の阻害などが研究されているが、限られた成功しか収めていない。 しかし、in vitroで得られた知見をin vivoで確認できないこと、卵殻菲薄化作用に既知の構造活性相関を正確に反映できないことから、その解釈には限界があった。 このように、卵殻減少のメカニズムは、少なくとも部分的には種特異的である可能性のある複数の作用があるため、依然として不明である。 このように、明らかに集団レベルの影響であるにもかかわらず作用機序の解明が困難な初期の例は、他の健康被害における内分泌かく乱作用の役割に関する現在の議論の多くを予見させるものである
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