Arcapta Neohaler

CLINICAL PHARMACOLOGY

作用機序

インダカテロールは長時間作用型のβ2アドレナリン作動薬である

吸入すると肺で局所的に気管支拡張剤として作用する。 気管支平滑筋ではβ2受容体が、心臓ではβ1受容体がアドレナリン受容体の主流であるが、ヒトの心臓にもβ2アドレナリン受容体があり、アドレナリン受容体全体の10～50％を占めている。 これらの受容体の正確な機能は不明であるが、その存在により、選択性の高いβ2アドレナリン拮抗薬であっても心臓に作用する可能性がある。

インダカテロールを含むβ2アドレナリン受容体作動薬の薬理作用は、少なくとも部分的には、アデノシン三リン酸（ATP）から環状-3’、5′-アデノシン一リン酸（環状一リン酸）への変換を触媒する酵素である細胞内アデニルサイクラーゼの刺激によるものである。 サイクリック AMP レベルが上昇すると、気管支平滑筋が弛緩する。 In vitroの研究では、インダカテロールは、β1受容体に比べてβ2受容体では24倍以上、β3受容体では20倍以上のアゴニスト活性を有することが示されています。 この選択性は、ホルモテロールと同様である。

薬力学

全身安全性

吸入β2アドレナリン作動薬の主な副作用は、全身性のβアドレナリン受容体が過度に活性化する結果として生じる。 成人における主な副作用は、骨格筋の震えや痙攣、不眠、頻脈、血清カリウムの減少、血漿グルコースの増加などです。

COPD患者を対象とした二重盲検第III相試験で、血清カリウムと血漿グルコースの変化を評価しました。 プールデータでは、推奨用量である75mcgで、12週目の投与1時間後の血清カリウムはプラセボと比較して変化がなく、平均血糖値の変化は0.07mmol/Lであったとされています。

電気生理学

健康なボランティア404名を対象に、インダカテロール150mcg、300mcg、600mcgを1日1回2週間反復投与し、QT間隔に対するアーカプタネオヘーラーの効果をプラセボ及び活性炭を対照とした二重盲検試験で評価しました。Fridericiaの心拍数補正法を用いて補正QT間隔（QTcF）を算出した。 QTcF間隔の最大平均延長は7171> 5msであり、90％信頼区間の上限は、すべての時間マッチした対プラセボ比較で10ms以下であった。 これらの試験において、臨床的に意義のある QT 間隔の延長は認められませんでした。

26週間の二重盲検プラセボ対照第III相試験の605人のCOPD患者のサブセットで、1日150mcgと300mcgonceの心拍数とリズムへの影響が24時間の連続心電図記録（ホルターモニター）を用いて評価されました。 ホルターモニタリングは、ベースライン時に1回、26週間の治療期間中に最大3回（2週目、12週目、26週目）実施された。 24時間の平均心拍数を比較したところ、ベースラインからの増加は認められなかった。 1時間ごとの心拍数分析では、プラセボと比較して同程度であった。 24時間の日内変動パターンは維持され、プラセボと同程度であった。 心房細動の発生率、心房細動の滞在時間、心房細動の最大心室速度にプラセボとの差は認められなかった。 心室性異所性拍動の発生率に関する要約データの解釈は困難であるため、特定の催不整脈性基準を用いて解析を行った。 この解析では、心室性異所性拍動の発生をベースラインと比較し、その変化を特定のパラメータに設定して、催不整脈反応を記述した。 プラセボと比較して、催不整脈が確認された患者数はほぼ同じであった。 全体として、インダカテロールを投与された患者における不整脈イベントの発生に、プラセボを投与された患者との臨床的な関連性の差は認められなかった。 成人COPD患者323名と318名を対象とした2つの12週間臨床効果試験において、アーカプタネオヘアーは、投与4週目に認められた肺機能（強制呼気1秒量、FEV1により測定）の改善を、12週間の投与期間中一貫して維持したことが確認されています。

薬物動態

吸収

インダカテロールの血清中濃度のピークに達するまでの時間の中央値は、単回または反復吸入後約15分であり、また、インダカテロールの血清中濃度のピークに達するまでの時間の中央値は、単回または反復吸入後約15分であった。 インダカテロールの全身曝露量は用量の増加に伴い（150mcgから600mcg）用量比例的に増加し、75mcgから150mcgの用量範囲ではほぼ用量比例的であった。 吸入投与後のインダカテロールの絶対的バイオアベイラビリティは平均43-45％であった。 全身への曝露は、肺と腸の吸収の複合から生じる。

インダカテロールの血清濃度は、1日1回の反復投与で上昇した。 定常状態は12～15日以内に達成された。 インダカテロールの1日1回吸入投与量に対する14日目または15日目の24時間投与区間のAUC（Themean accumulation ratio）は、75mcgから600mcgの範囲で2.9から3.8の範囲であった

Distribution

静注後のインダカテロールの分布容積（Vz）は、2361Lから2557Lで広範囲にわたって分布したことを示しています。 ヒトADME（吸収、分布、代謝、排泄）試験において、未変化体のインダカテロールが血清中の主成分となり、24時間の薬物関連AUCの約1/3を占めた。 また、水酸化誘導体は血清中の最も主要な代謝物であった。 さらに、インダカテロールのフェノール性オグルクロニドおよび水酸化インダカテロールが顕著な代謝物であった。 また、水酸化誘導体のジアステレオマー、インダカテロールのN-グルクロニド、C-およびN-脱アルキル化物が同定された。

In vitro試験では、UGT1A1が唯一、インダカテロールをフェノール性オグルクロニドに代謝するUGTアイソフォームであることが示唆された。 また、リコンビナントCYP1A1、CYP2D6、CYP3A4とのインキュベーションでは酸化的代謝物が確認された。 CYP3A4はインダカテロールの水酸化に関与する主要なアイソザイムであると結論づけられた。

In vitroの研究では、インダカテロールは排出ポンプP-gpに対して低親和性基質であることが示された。

In vitroの調査では、臨床で達成される全身曝露レベルにおいて、インダカテロールは医薬品との代謝的相互作用（チトクロームP450酵素の阻害または誘導、UGT1A1の誘導による）を引き起こす可能性は無視できるとされました。 さらに、in vitroの調査から、in vivoにおいて、インダカテロールは、P-gp、MRP2、BCRP、カチオン性基質トランスポーターhOCT1およびhOCT2、ヒト多剤・毒素排出トランスポーターshMATE1およびhMATE2Kなどのトランスポーターを著しく阻害する可能性はなく、またインダカテロールがP-gpやMRP2に対して誘発する可能性はほとんどないことが示唆されています。

排泄

採尿を伴う臨床試験において、インダカテロールの尿中への未変化体排泄量は、一般に投与量の2％未満であった。 インダカテロールの腎クリアランスは、平均0.46～1.2L/hであった。 インダカテロールの血清クリアランスが18.8 L/hから23.3 L/hであることと比較すると、腎クリアランスが全身で利用可能なインダカテロールの排泄に果たす役割は小さい（全身クリアランスの約2から6%）ことが明らかである

ヒトADME試験において、インダカテロールを経口投与すると尿経路より糞経路での排泄が優位となった。 インダカテロールは主に未変化体として糞中に排泄され（投与量の54％）、より少ない割合で、水酸化インダカテロール代謝物（投与量の23％）が排泄された。

インダカテロールの血清濃度は、平均終末半減期が45.5時間から126時間の範囲で、多相性に減少した。 1日1回75mcgから600mcgの反復投与後のインダカテロールの蓄積量から算出した有効半減期は40～56時間であり、観察された約12～15日の定常状態までの時間と一致した。

特殊集団

インダカテロールについて、アルカプタネオヘラーによる治療を受けた40～88歳のCOPD患者1,844人を含む3つの対照臨床試験のデータを用いて集団薬物動態解析が実施された結果、年齢、性別、体重がCOPD患者の全身曝露に及ぼす影響に基づいて用量調節する必要はないことが示されました。

肝障害

軽度および中等度の肝障害患者では、インダカテロールのCmaxまたはAUCに関連した変化は認められず、タンパク質結合も軽度および中等度の肝障害患者と健康管理者の間で差が認められませんでした。 腎障害＜1952＞：尿路系への排泄の寄与が極めて小さいため、腎障害のある被験者での試験は実施されなかった。

ベラパミル：インダカテロール300μg（単回投与）とベラパミル（80mg×4日間連日投与）の併用により、インダカテロールAUC0-24が2倍、インダカテロールCmaxが1.5倍増加した。 エリスロマイシン：インダクタロリン吸入用粉末300μg（単回投与）とエリスロマイシン（400mg×7日間連日投与）の併用により、インダクタロルのAUC0-24が1.4倍、インダクタロルのCmaxが1.2倍増加した＜6486＞ ＜4682＞ケトコナゾール：インダクタロリンの吸入用粉末300μg（単回投与）の併用により、インディカテロールのAUC0-24が2倍、インディカテロールのBmaxが2倍増加した＜6686＞ ＜4682＞ケトコナゾール ケトコナゾール：インダクタロリン吸入用粉末300μg（単回投与）とケトコナゾール（200mg×7日間連日投与）の併用により、インダクタロルのAUC0-24が1.9倍、インダクタロルのCmaxが1.3倍増加した

Ritonavir: リトナビル：インダカテロール300μg（単回投与）とリトナビル（300mg×2回、7.5日間）の併用により、インダカテロールのAUC0-24が1.7倍増加したが、インダカテロールのCmaxは影響を受けなかった。 .

ファーマコゲノミクス

UGT1A1（TA）7/（TA）7遺伝子型（UGT1A1低発現：*28とも呼ばれる）および（TA）6、（TA）6遺伝子型の被験者においてインダカテロールの薬物動態を前向きに検討した。インダカテロールの定常状態のAUCおよびCmaxは、遺伝子型で1.2倍高く、インダカテロール曝露のUGT1A1遺伝子型による関連性はないことが示唆された。

臨床試験

アーカプタネオヘイラーのCOPD臨床開発プログラムには、3つの用量設定試験と6つの確認試験（試験3は、最初の2週間の用量変更段階を含む26週間のシームレス適応デザイン試験、試験4、5、6は12週間、試験7は26週間、試験8は52週間の試験）が含まれています。

用量設定試験

COPDに対するアーカプタネオヘーラーの用量選択は、3つの用量設定試験（試験1：喘息患者を対象とした2週間の用量設定試験、試験2：COPD患者を対象とした2週間の用量設定試験、試験3：最初の2週間の用量設定期間を含む26週間の適応的シームレスデザイン試験）に基づいて行われました。 アルカプタ・ネオヘーラーは喘息を適応症としていませんが、喘息患者はβ作動薬による気管支拡張に最も反応しやすく、用量反応を示す可能性が高いため、主に喘息患者を対象とした用量設定試験（試験1）の結果に基づいて用量を決定しました。 COPD患者を対象とした用量設定試験（試験2、3）では、支持的な情報が得られています。

喘息における用量設定試験

アルカプタネオヘーラーは喘息に適応がありません。

試験1は、2週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、18歳以上の持続性喘息患者511人が登録されました。 登録された患者はすべて吸入コルチコステロイドを服用しており、強制呼気1秒量（FEV1）が予測値の50％以上90％未満であり、アルブテロール後のFEV1可逆率が12％以上、200mL以上であることが条件とされた。 試験1では、アルカプタ・ネオヘラーを18.75、37.5、75、150mcgの用量で1日1回、サルメテロール活性対照群、およびプラセボで実施しました。 本試験では、アルカプタ・ネオヘラー18.75および37.5mcgを投与した患者のFEV1に対する効果は、他のアルカプタ・ネオヘラーの投与量と比較して低く、特に初回投与後にその効果は顕著に現れなかった。 初回投与時（1日目）のピーク時（4時間後）のFEV1はプラセボ群で2.58L、18群で0.04L（95%CI -0.01, 0.09）の治療差がありました。75mcg群では0.04L（95％CI -0.01, 0.09）、37.5mcg群では0.04L（同 -0.01, 0.09）、75 mcg 群では 0.12L（0.07, 0.17）、150 mcg 群では 0.15L（0.10, 0.20 ）でありました。 2日目のトラフFEV1はプラセボ群で2.45L、アルカプタ・ネオヘラー群で0.02L（95％CI -0.05, 0.08）, 0.08L（0.01, 0.15）, 0.09L（0.03, 0.16）, 0.16L（0.09, 0.22） であり、治療差を示した。 14日目のピーク時（4時間）のFEV1は、プラセボ群で2.55L、アルカプタ・ネオヘラー18.75mcg群で0.12L（95％CI 0.05, 0.20）、37.5mcg群で0.14L（同 0.06, 0.21）、75mcg群で0.23L（同 0.15,0.30 ）、150 mcg 群で 0.20L（ 0.13,0.27） の治療差であり、ピーク時のFEV1値はプラセボ群に比べ、より高い値を示した。 Day15のFEV1（主要評価項目）は、プラセボ群で2.42L、アーカプタネオヘラー群で0.09L（95％CI 0.00, 0.17）、0.11L（同 0.02, 0.19）、0.17L（同 0.08,0.26 ）、0.12L（同 0.04,0.21 ）と、治療差はそれぞれ0.04Lとなった。

Dose-ranging in COPD

Trial 2は、40歳以上のCOPD患者552名を登録した2週間の無作為化二重盲検プラセボ対照デザインである。 喫煙歴10箱年以上、気管支拡張後のFEV1が80％未満かつ正常値の30％以上、気管支拡張後のFEV1の強制換気量に対する比率（FEV1/FVC）が70％未満であったこと。 試験 2 では、アルカプタ・ネオハラー 18.75, 37.5, 75, 150 mcg 1 日 1 回投与群、サルメテロール活性対照群、およびプラセボが用いられました。 アルカプタ・ネオヘラー群およびプラセボ群の結果を図1に示す。 本試験では、アルカプタ・ネオヘラー 18.75mcg 投与群の FEV1 への影響は、他の用量のアルカプタ・ネオヘラーを投与した群と比較して低いことが示され ました。 投与1日目には用量反応関係が認められたが、投与15日目には37.5、75、150mcgの各用量間で明確な効果の差は認められなかった。

図1: 図1：Trial2（COPD dose ranging）におけるARCAPTA NEOHALER初日と2週目の24時間のLS Mean FEV1 time profile curve

Trial3 2week dose ranging phaseで、ARCAPTA NEOHALER 75.1mg, 150mcg, 150mcg を服用させた。 150、300、600mcgの1日1回投与、プラセボ、および2種類の活性比較試験薬。 2週目には用量反応関係が観察されましたが、その効果はアカプタネオヘーラーの用量間で明確な差は見られませんでした。

Confirmatory Trials

ARCAPTA NEOHALER COPD開発プログラムには、無作為化、二重盲検プラセボおよび活性制御のデザインによる6つの確認試験（Trial 3、最初の2週間の用量変更段階を含む26週間のシームレス適応デザイン試験、Trial 4、5、6、12週間試験、Trial 7、26週間試験およびTrial8、52週間試験）が含まれていました。 2 週間の用量設定の後、試験 3 は、150mcg と 300mcg の 1 日 1 回投与、プラセボ、および活性比較試験で実施された。 試験 4 および 5 は、アルカプタ・ネオヘーラーの用量 75mcg を 1 日 1 回投与し、プラセボを使用したものです。 試験 6 は、アルカプタ・ネオヘイラーの 1 日 1 回投与量 150mcg とプラセボで、試験 7 は、アルカプタ・ネオヘイラーの 1 日 1 回投与量 150mcg と活性比較物質とプラセボで実施された。 試験3、6、7、8は75mcgより高用量で実施されたため、本項では75mcgを含む試験4、5の結果を中心に説明する。

これら6つの試験には、40歳以上、10箱年以上の喫煙歴があり、気管支拡張後FEV1が80％未満、予測正常値の30％以上、気管支拡張後FEV1のFVCに対する比率が70％未満で、COPDの臨床診断を受けた患者5474例が登録されました。 主要評価項目は、全6試験において、投与12週間後の24時間トラフFEV1（前回投与から23時間10分後と23時間45分後に測定した2つのFEV1の平均値と定義）であり、投与12週間後の24時間トラフFEV1（前回投与から23時間10分後に測定したFEV1の平均値と定義）でした。

6本のCOPD確認試験すべてにおいて、試験したすべての用量（75mcg、150mcg、300mcg、600mcg）で、投与後24時間のトラフFEV1がプラセボと比較して12週間後に有意に増加したことが示されました。 なお、75mcg 1日1回投与でプラセボと比較した第4、5試験の結果を表2に示します。 12週目のトラフFEV1のLS平均値

また、アルカプタネオヘラーを投与した患者のFEV1の連続測定では、投与後5分時点での気管支拡張効果がプラセボと比較して初回投与で0.09L（試験4）、0.10L（試験5）と確認されました。 初回投与後4時間以内（Day1）のベースラインに対する平均ピーク改善量は0.19L（Trial 4）、0.22L（Trial 5）、12週間後には0.24L（Trial 4）、0.27L（Trial 5）でありました。 4週目に観察された肺機能の改善は、両試験とも12週間の治療期間中一貫して維持された。 試験5では、239名の患者を対象に24時間スパイロメトリーが評価された。 図2参照

図2:

75 mcgを含む両方のCOPD臨床試験（試験4と5）で、LS平均FEV1のタイムプロファイル曲線は12週目に24時間で行われた。 アーカプタネオヘラーを投与された患者は、プラセボを投与された患者と比較して、試験期間中、1日のレスキューアルブテロール使用量が少なくて済みました。

健康関連のQOLは、6つのCOPD確定試験すべてにおいて、St. George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）を用いて測定されました。 SGRQは、症状、活動、日常生活への影響を測定する疾患特異的な患者報告指標である。12週目において、これらの試験のプールデータは、SGRQ総スコアのプラセボに対する改善を示し、-3.0点であった。これらの試験のプールデータでは、SGRQ総スコアのプラセボに対する改善は、アルカプタ・ネオヘラー75mcg用量で-3.8（95％CI：-5.3、-2.3）、150mcgで-4.6（95％CI：-5.5、-3.6）、および300mcgで-3.8（95％CI：-4.9、-2.8）であり、その結果、アルカプタ・ネオヘラーは、プラセボよりも改善することが示されました。 この変化の信頼区間は広く重なっており、投与量の順序はない。 個別試験の結果はさまざまであったが、プールされたデータの結果と概ね一致している

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