Association of low blood pressure with increased mortality in patients with moderate to severe chronic kidney disease

Abstract

背景． 透析を受けている慢性腎臓病（CKD）患者において，血圧は死亡率と逆相関を示す。 透析を受けていないCKD患者においても同様の現象があるかは不明である。

方法 推定糸球体濾過量（GFR）＜5549＞60ml/分/1.73 m 2の患者860名（年齢68.1±10.1歳，男性99.1％，黒人24.4％）の過去の前向きコホートで，収縮期血圧（SBP）と拡張期血圧（DBP）と全死因死亡率の関連性を検討した。 年齢，人種，糖尿病，動脈硬化性心疾患（ASCVD），うっ血性心不全，喫煙，降圧薬，肥満度，GFR，アルブミン，コレステロール，ヘモグロビン，蛋白尿の影響をCoxモデルで調整した。 併存疾患の役割を検討するために、ASCVDの有病率と推定GFRのレベルに基づくサブグループ解析を行った。

結果 SBPとDBPがともに高いほど死亡率が低かった . GFR≦30 ml/min/1.73 m 2のサブグループのみSBPとDBPの両方で，ASCVDのあるサブグループのみDBPで同じ関連が見られた。

結論 中等度から重度のCKD患者では血圧の低下は死亡率の上昇と関連するが，腎機能およびASCVDとの相互作用から，血圧はこの関連において因果関係よりも代理的な役割を果たす可能性が示唆された。

はじめに

一般人口では高血圧は心血管疾患および死亡のリスク増加と関連しているが，透析を受けている慢性腎臓病（CKD）患者では低血圧が死亡率増加と逆説的に関連していることが示されてきた。 この直感に反する現象の根本的なメカニズムは不明である。 一般人口では血圧が低いと生存率が高いという強い相関があることから、透析患者では低血圧がCKDの進行に伴って徐々に進行する特定の併存疾患の代用指標となる可能性が示唆されている。 中等度から重度のCKDで、まだ透析を受けていない患者さんでは、血圧と死亡率の関連はまだ調べられていません。 したがって、この集団で同じ逆説的な関連が存在するかどうか、存在するとすれば、どの程度のCKDの重症度で存在するかは不明である。 我々は、透析を受けていない中等度から重度のCKDを有する米国の退役軍人860人のコホートにおいて、収縮期血圧（SBP）および拡張期血圧（DBP）と全死因死亡率との関連を分析した。 透析患者で見られる血圧と死亡率の逆相関はCKDの経過中に徐々に進行し、この患者集団では低血圧が心血管疾患の代用マーカーになるという仮説を検証するために、腎機能の低下と動脈硬化性心疾患（ASCVD）の有病者の役割を検討した。

対象および方法

患者

1990年1月1日から2004年12月31日までにSalem Veterans Affairs Medical Center（VAMC）の腎臓内科クリニックに登録された患者を調査した。 まだ透析を受けていないCKD患者960名が確認された。 糸球体濾過量（GFR）をModification of Diet in Renal Disease Studyの略式の計算で求めた後、患者のCKD重症度をK/DOQIガイドラインにしたがって分類した。 CKDステージ1および2の患者（n = 99）は除外された。 CKDステージ3-5の患者861人のうち、1人は血圧測定ができなかったため除外した。 最終的に860名の患者を対象とした。

データ収集

腎臓内科クリニックでの患者との最初の出会いで記録された血圧測定値を使用した。 これらの測定は，訓練された腎臓内科の看護師が，確立されたプロトコルに従って，適切なサイズの血圧カフを用い，患者が座位で，10分間の安静の後に行った。 その他のベースラインデータは紙と電子記録から収集し、人口統計学的情報、身体測定情報、既往の併存疾患、降圧薬の使用、臨床検査値などを含めた。 ベースライン評価の前に行われた心エコー図は、駆出率＜5549＞50％と定義されたうっ血性心不全（CHF）を推定するために使用された。 体格指数（BMI）は、体重（kg）を身長（m）の二乗で割った値として算出した。 糖尿病（DM）は、空腹時血糖値が126 mg/dlであること、または抗糖尿病療法を受けていることと定義した。 ASCVDは、心血管疾患（狭心症、心筋梗塞、冠動脈バイパス術の既往を含む）、脳血管疾患（一過性虚血発作、脳卒中、頚動脈内膜切除術の既往を含む）、末梢血管疾患（跛行、末梢動脈バイパス術の既往を含む）の既往と定義された。

成果

患者は死亡または追跡不能になるまで，あるいは2005年5月15日まで追跡された。 6か月間医療機関との連絡が取れない場合，患者は追跡不能とみなされた。 42名（4.9％）が追跡不能となったが，彼らの特徴はすべて全体のグループと同様であった。 主なアウトカム指標は全死因死亡率とし、透析前後の死亡を記録した。 死亡は、米国退役軍人省のコンピュータによる患者集中記録システム（CPRS）から記録した。CPRSは、全国データベース、家族からの直接通知、死亡記事など、さまざまな情報源を組み合わせて事象を把握するものである。 死因に関するデータはない。 透析の開始（血液透析または腹膜透析、適切な日付）は、Form 2729を含む地域の医療記録から把握した。

統計解析

記述統計を行い、偏った分布を持つ変数は自然対数で変換した。 タンパク尿（4.6％欠損）、血中コレステロール（1.8％欠損）、血清アルブミン（1.7％欠損）については、他のすべての患者特性を独立変数として入力し、多変量線形回帰を用いて欠損値を計算し、欠損データ点を代入した。 BMI（24.3%）の欠測データポイントが多いため、この変数は四分位値を使用して分類し、5番目のカテゴリーとして「欠測」カテゴリーを追加しています。 同様に、CHF（欠損率41.3％）および喫煙状況（欠損率6.8％）は、カテゴリ変数として分析し、3番目の「欠損」カテゴリを入力した。

生存モデル

生存分析の開始時間は、最初の遭遇の日であり、アウトカム指標は全死亡であった。 追跡不能になった患者は、最後に記録された出会いの日で打ち切られた。 イベント発生率は人年法を用いて算出した。 分類されたSBPおよびDBPと全死亡率との関連は、Kaplan-Meierプロットおよびログランク検定を用いて分析した。 多変量Coxモデルを用いて、年齢、人種、DM、ASCVD、BMI、CHF、喫煙、ACEI/ARB、β遮断薬、その他の抗高血圧薬の使用、推定GFR、血清アルブミン、血中コレステロール、ヘモグロビン、24時間尿蛋白の影響を調整した。 ESRDに達した患者における透析開始の影響の調整は、多変量Coxモデルに時間依存の共変量として入力することで行われた。 非線形の関連は、2次項の使用により検討した。 サブグループ解析は、推定GFR値およびASCVDの有病・無病によって患者を分類した後に行った。 プロットおよび時間との交互作用項を用いて比例性の仮定を検証した。 P値＜5549＞0.05を有意とした。 統計解析はSTATA統計ソフトウェアバージョン8.0（STATA Corporation, College Station, TX, USA）を用いて実施した。 この研究プロトコルは、Salem VAMCのResearch and Development Committee（研究開発委員会）により承認された。

Results

ベースラインの特徴をSBPのレベルごとに分けて表1に示した。 SBP <133 mmHgの患者は，黒人と降圧薬の服用者が少なく，ASCVDとCHFの保有者が多く，推定GFRが高く，コレステロールが低く，蛋白尿が少なかった ( 表1 )。 表2はSBPとDBPの4分位ごとのイベント発生率（死亡と透析）の分布で、SBPとDBPの4分位が低いほど死亡率が高く、4分位が高いほど透析開始率が高いことが示されている。 図1は、年齢、人種、DM、ASCVD、CHF、喫煙、BMI、ACEI/ARB、β遮断薬、その他の降圧薬の使用、推定GFR、アルブミン、コレステロール、ヘモグロビン、蛋白尿のレベルを調整した上で、未調整と<133mmHg全体に対するSBP133-154、155-170、>170mmHgの全死亡率のハザード比を示したものである。 死亡率はSBP<133mmHg群で最も高く、SBP133-154mmHg群で最も低かった。 SBPの2次項の導入により、死亡率とのU字型の関連が確認された（多変量モデルの2次項のP = 0.009）。 表3は、分類されたSBPと全死亡との関連を記述する多変量Coxモデルである。 高齢、DM、ASCVD、駆出率＜5549＞35％、積極的喫煙、推定GFRの低下、血清アルブミンの低下、蛋白尿の低下、透析を受けていることも死亡率の上昇と関連していた。 図2は、DBP65-75、76-86、>86mmHgと<65mmHg全体との関連、未調整および調整後の全死因死亡率のハザード比（95％CI）である。 死亡率はDBP <65 mmHg群で最も高く、DBPの四分位が高いほど死亡率は線形に有意に低かった（調整モデルでのPtrend = 0.005）。 DBPを連続変数として分析した多変量Coxモデルでは、DBPが10mmHg高いと、全死亡のハザード比（95％CI）は0.87（0.80-0.94；P＝0.002）となった。 図3Aおよび3Bは、ASCVDの有病および無病のサブグループにおけるSBP（図3A ）およびDBP（図3B ）の4分位ごとの全死亡の調整ハザード比を示したものである。 DBPはASCVD有病者では死亡率と逆相関していたが（Ptrend = 0.002）、ASCVD無病者ではそうではなかった（Ptrend = 0.5）。 同様の傾向はSBPでもみられたが、統計的に有意ではなかった。 図4Aおよび図4Bは、推定GFRが<20 ml/min/1.73 m 2の群とSBPおよびDBPの四分位が最も低い群との比較において、異なるレベルの推定GFRによって分けられたサブグループにおけるSBP ( 図4A ) および DBP ( 図4B ) の五分位ごとの全死因死亡の調整ハザード比を示したものである。 SBPとDBPの両方の四分位が最も低い場合、推定GFRが<20 ml/min/1.73 m 2と20-30 ml/min/1.73 m 2の群では死亡率が有意に高く、推定GFRが30-40 ml/min/1.73 m 2と>40 ml/min/1.73 m 2の群ではそうでなかった。