Buprenorphine Implant (Probuphine) and Extended-Release Injectable (Sublocade)

Number.BUPPHIN.BUPPHIN INPLANT (Probuphine) AND EXTENDED-Release INNJUST (Sublocade) 0910

ポリシー

エトナは、低用量から中用量の経粘膜ブプレノルフィン含有製品（すなわち、ブプレノルフィン）で長期的な臨床安定性を達成し維持している人のオピオイド依存の維持治療に皮下投与用のプロブフィン（ブプレノルフィン）インプラントを医療的に必要と考えています。e., カウンセリングや心理社会的支援を含む完全な治療プログラムの一環としてProbuphineを使用する場合、Subutex（buprenorphine）またはSuboxone（buprenorphine and naloxone）舌下錠またはそのジェネリック同等品の1日当たり8mg以下の用量で、低用量から中用量の経口ブプレノルフィン含有製剤を使用して、長期にわたる臨床的安定を達成した人。

Aetna は、新規に治療に参加する人、およびブプレノルフィン 8 mg/日以下のスブテックスまたはスボキソン舌下錠またはジェネリック同等物で維持しながら、長期の臨床安定性を達成・維持していない人に対して、ブプレノルフィン移植を実験・調査的とみなしています。

エトナは、経口ブプレノルフィン含有製剤による治療を開始し、最低7日間安定した量のブプレノルフィン治療を受けている人で、カウンセリングと心理社会的支援を含む完全な治療プログラムの一環としてサブロケードを使用する場合、月1回注射剤のサブロケードを中等症から重症のオピオイド使用障害（OUD）の治療に医療上必要と考えている。

Aetna は、他のすべての適応症について、ブプレノルフィンインプラントと月1回投与の注射剤を実験的および治験的なものとみなしています。プロブフィンは、ブプレノルフィンを含有する経口剤で、低用量から中用量の投与で長期的な臨床的安定性が得られた患者におけるオピオイド依存の維持療法として、米国食品医薬品局（FDA）により承認されています。 プロブフィンインプラントは、長さ26mm、直径2.5mmのエチレンビニルアセテートインプラントとして提供されています。 プロブフィンインプラントは74.2mgのブプレノルフィンを含有し、経粘膜ブプレノルフィン含有製剤の低用量から中用量（すなわち、サブテックスまたはサブキソン舌下錠またはジェネリック同等物の1日当たり8mg以下の用量）で長期間の臨床安定を達成し維持した患者におけるオピオイド依存症の維持治療に適応されている。 4本のプロブフィンインプラントを上腕に挿入し、6ヶ月間の治療コースとし、6ヶ月間の期間が終了した時点で抜去する。 プロブフィンインプラントは、治療プログラムに新規に参加する人には適応されません。 また、プロブフィンは、スブテックスまたはスボキソンの舌下錠または後発品で1日8mg以下を維持しながら、長期間の持続的な臨床的安定を達成していない患者への適応はない（Braeburn Pharms, 2016）。

プロブフィンインプラントのFDA承認では、以下の警告および注意事項が規定されていた。 挿入および除去から重篤な合併症が発生する可能性がある、ブプレノルフィンは他のオピオイドと同様の方法で乱用される可能性がある、特に静脈内投与で呼吸抑制および死亡が発生している、妊娠中の長期使用により新生児オピオイド離脱症が続発すると考えられる、副腎不全が起こる可能性がある、インプラントが突き出したり出てくると意図しない小児の曝露が発生しうる、突然中止すると離脱症状が起こる、肝炎のリスクがある、。 プロブフィンインプラントを使用する患者には、挿入後1週間、その後は1カ月に1回以上の頻度で部位の診察を行い、継続的なカウンセリングや心理社会的サポートを含む臨床的な監督が必要である。 プロブフィンの挿入および除去には、インプラントの移動、突出、排出、および処置に起因する神経損傷のリスクが伴うこと、プロブフィンはプロブフィンREMSプログラムという制限付きのプログラムを通じてのみ利用できることに留意する必要があります。 プロバイダーはProbuphineを処方する前にライブトレーニングプログラムを完了しなければなりません（Braeburn Pharms, 2016）。

White et al（2013）は、オーストラリアの3つの治療センターで12人のヘロイン中毒患者において6か月の非盲検試験を実施しました。 この試験の目的は、毎日の舌下プロブフリン投与から切り替えた患者において、プロブフィンの2回または4回投与の有効性、安全性、薬物動態を評価することであった。 投与量は、基本的な1日の維持量であるブプレノルフィン8mgまたは16mgに依存した。 被験者の脱落はなかったが、1名の患者が6ヶ月の試験期間終了後に追跡調査を受けられなくなった。 その結果、Probuphineインプラントは6ヵ月の試験期間中、継続的に定常量を投与できることが示された。 全体として、ヘロイン使用の自己申告は66％が否定的で、28％がヘロインの使用を示し、6％が他のオピオイドの使用を報告した。 2インプラント群では3名、4インプラント群では4名の被験者が、合計168 +/- 4.6インプラント日のうち、平均4.8 +/- 5.1日、離脱時の救助薬として舌下ブプレノルフィンを投与されている。 試験期間中、重篤な有害事象や死亡例はなかった。 8035>

Ling et al（2011）は、プロブフィンが毎日の服用の必要性をなくし、移植の6ヶ月間、持続的かつ一定の血中濃度を確実に提供することを指摘しました。 また、Lingらは、164人の患者を対象としたプラセボ対照試験で、Probuphrine使用者は対照群よりもオピオイドの使用が少なく、血中濃度が良好であることを示した過去の研究に言及した。 また、当時はFDAの新薬承認申請のための第III相試験が行われていたが、24週間の試験期間中にオピオイドの使用が陰性となる尿サンプルの割合について、統計的に有意な所見があったことを述べている（p<,0001）。

Rosenthalら（2016）は、オピオイド依存症のブプレノルフィン治療の有効性は、最適でない服薬アドヒアランス、乱用、転用によって制限されると指摘した。 著者らは、安定した断薬をしているオピオイド依存症患者の維持治療として、6ヶ月のブプレノルフィンインプラントが毎日の舌下ブプレノルフィンに対して非劣性であるかどうかを判断する研究を実施し、外来、無作為、アクティブコントロール、24週間、二重盲検、ダブルダミー試験としてデザインされた。 参加者は、ブプレノルフィン舌下投与＋プラセボ4本、またはプラセボ舌下投与＋ブプレノルフィン塩酸塩80mg4本（予想有効期間、24週間）のいずれかに無作為に割り付けられました。 外来患者は、毎日舌下ブプレノルフィンを6ヶ月以上処方されており、8mg/d以下の舌下ブプレノルフィンを90日以上服用しながら禁酒しており、医師により臨床的に安定していると判断された患者を対象としています。 本試験には177名（平均年齢39歳、女性40.9％）が参加し、そのうち90名がブプレノルフィン舌下注射とプラセボインプラントに、87名がブプレノルフィン舌下注射とプラセボインプラントに無作為に割り付けられました。 6 か月の試験期間中，ブプレノルフィンインプラントを受けた 84 例中 72 例（85.7%）と舌下ブプレノルフィンを受けた 89 例中 64 例（71.9%）がオピオイド断薬を維持した（ハザード比 13.8；95% CI，0.018-0.258；P = 0.03 ）． インプラント以外の有害事象およびインプラント関連の有害事象は，ブプレノルフィンインプラント群の 48.3% と 23% に，舌下ブプレノルフィン群の 52.8% と 13.5% にそれぞれ発生した． 研究者らは、舌下ブプレノルフィンの安定した用量で断薬状態を維持しているオピオイド依存症の成人において、舌下ブプレノルフィンを継続使用する場合と比較して、ブプレノルフィンインプラントを使用することでレスポンダーを維持する可能性が劣ることはないと結論付けている。 しかし、研究者らは、この試験集団は対照群の反応率が例外的に高かったとも述べており、他の環境での有効性を評価するために、より広い集団でのさらなる研究が必要であると述べています。
Sublocadeは、ブプレノルフィンとAtrigel Delivery Systemをプレフィルドシリンジで使用した薬剤・機器複合品目です。 医療従事者が溶液として皮下に注射し、送達システムによりブプレノルフィンを含む固体沈着物（デポ）が形成されます。 デポの形成後は、デポの生分解によりブプレノルフィンが放出されます。 臨床試験において、サブロケイドは、1ヶ月の投与期間中、血漿中のブプレノルフィンの治療レベルを持続させることができました。

サブロケードの安全性および有効性は、ブプレノルフィン/ナロキソン舌下フィルム（舌下吸収型）による治療を開始した中等度から重度のオピオイド使用障害（OUD）と診断された成人を対象とした2つの臨床試験（第3相二重盲検有効性および安全性試験（13-0001、NCT02357901）およびオピオイド遮断試験（13-0002、NCT02044094））で検討されました。 投与量が安定したと判断された時点で、患者さんにサブロケイドを注射で投与しました。 薬物療法への反応は、尿中薬物スクリーニングと6ヶ月間の治療期間中の違法オピオイド使用に関する自己申告によって測定された。 8035＞＜888＞NCT02044094の13-0002試験では、OUD患者（治療を希望していない）39名を対象に、サブロケイドのSC注射によるオピオイド自覚作用の遮断、PKおよび安全性が評価された。 ヒドロモルフォン（HM）6mgおよび18mgのIM注射によるチャレンジ後の「Drug Liking」VAS測定のピーク（Emax）効果は、プラセボによるチャレンジ後の「Drug Liking」VAS測定（300mgスブロケード注射後1～4週）と比較して劣らない（すなわち、実質的にLikeableではないことが示される）ことが示された。 非劣性（NI）マージンは、6mgまたは18mgのHM VASがプラセボVAS（0mgのHMをIM注射した後に記録された最大VAS）を超えても有意とみなされない最大の差で、20と設定されました。 ブロックされていない被験者のオピオイド作動薬に対する過去の反応との比較に基づき、同じ課題に対するヒドロモルフォンに対する平均最大反応とプラセボの平均最大反応の差が20ポイント未満（単極スケール）であれば、ほぼ完全なブロックを示すと判断した。 12週間の治療期間中、サブロケイド注射剤6mgおよび18mgのいずれにおいても、遮断が確認された。 しかし、個々の被験者の測定値には大きなばらつきが見られた。 なお、第0週目のSLブプレノルフィンの安定投与では、HM18mgの完全遮断は達成できなかった。

13-0001試験（NCT02357901）では、DSM-5の中等度または重度のオピオイド使用障害の基準を満たす治療希望者を対象に、オピオイド使用障害治療におけるスブロケードの有効性を24週間の第3相無作為二重盲検プラセボ対照多施設試験で評価しました。 投与方法は、300mgを月1回6回投与、300mgを月1回2回投与後100mgを月1回4回投与、またはプラセボを月1回6回SC注射のいずれかに無作為に割り付けられました。 すべての投与は、医師または適切な資格を有する被指名人によって行われ、28±2日の間隔を空けて投与された。 薬物療法に加えて、すべての被験者は少なくとも週に1回、マニュアルに沿った心理社会的支援を受けた（Individual Drug Counseling = IDC）。 初回投与に先立ち、SUBOXONE®（buprenorphine/naloxone）舌下フィルム（SUBOXONE SL Film）による治療を開始した。投与量は7～14日間かけて1日8/2mgから24/6mgに調整された。 臨床的に禁断症状がコントロールされた後、患者はスブロケード注射剤とプラセボに無作為に割り付けられた。 無作為化後、試験期間中はスボゾンSLフィルムの追加投与は認められませんでした。 有効性は、週1回の尿中薬物検査と自己申告による違法オピオイドの使用状況に基づいて、5週目から24週目まで評価されました。 第1週から第4週までは、患者が治療で安定するための「猶予期間」が適用されました。 この期間、オピオイドの使用があったとしても、分析には考慮されなかった。 5週目から24週目までの尿中薬物スクリーニングサンプルおよび/または自己報告書の欠落は、違法オピオイド陽性としてカウントされた

合計504人の患者が4:4:1:1に無作為に割り付けられた。 投与量に関係なく5週目から24週目までに採取した尿検体と自己申告を合わせた不正オピオイド陰性化率の累積分布関数（CDF）に基づき、スブロケイドはプラセボ群に対して統計的有意差をもって優越性を示した。 また、治療成功率（オピオイドフリー週数80％以上と定義）は、プラセボ群に比べサブロケイド投与群で統計的に有意に高くなりました（28.4％ , 29.1％ , 2％）。

サブロケイドによる治療で最も多い副作用は便秘、吐き気、嘔吐、頭痛、眠気、注射部位痛、注射部位そう痒、肝臓機能検査異常等でした。 17歳未満の小児および青年に対するサブロケイドの安全性および有効性は確立していません。 サブロケイドの臨床試験には、65歳以上の参加者は含まれていません。 サブロケイドには、静脈内自己投与の危険性を含む枠付き警告が記載されています。 本製品を皮下投与ではなく静脈内投与した場合、固形物の塊が閉塞、組織損傷、塞栓を引き起こし、死亡に至る可能性があるとのことです。 サブロケイドは、患者さんに直接配布されないよう、リスク評価・軽減戦略（REMS）の一環として処方・調剤されることが必要です。 サブロケイドは、制限付きプログラムを通じてHCPに提供され、医療現場でHCPによってのみ投与され、サブロケイドを調剤する医療現場や薬局には、サブロケイドがHCPにのみ調剤され患者に直接投与されないことを保証する手順を備えていることを証明する登録用紙の記入が義務付けられます。

FDAは、どの患者が高用量レジメンの恩恵を受けるかを評価し、Sublocadeが舌下ブプレノルフィンの用量安定期間なしで安全に開始できるかどうかを判断するために、市販後調査を要求しています。 サブロケイドを月1回より長い投与間隔で投与することの実現可能性を評価し、経粘膜ブプレノルフィン投与で長期安定した患者を、治療開始後2ヶ月間は高用量を使用せずにサブロケイドの月1回投与に移行するプロセスを決定すること（ローディング用量）。

Rosenthal（2019）は、OUDの治療のための徐放性ブプレノルフィン製剤は、従来の舌下および頬側投与経路よりも大きな利点を提供すると述べている。 個々の患者の治療に関する比較優位には、より一貫した薬物動態と予測可能な範囲の血漿レベル、再発およびオピオイド過剰摂取リスクの減少を伴う定常治療への長期曝露、非服従を減らす患者の直接管理の排除、および治療継続を安全に橋渡しするためのより広い間隔が含まれる。 集団レベルの利点としては、転用や偶発的な曝露・中毒のリスク低減が挙げられる。また、ブプレノルフィン治療が全死因および過剰摂取による死亡率を低減することから、ブプレノルフィン治療への曝露期間が改善されれば、処方鎮痛剤の使用から違法オピオイドへの移行を減らすことができると考えられる

Chappuy and colleagues（2020）は、OUDに対して承認されている主要なオピオイド作動薬治療はブプレノルフィンおよびメタドンの2つであると指摘した。 ブプレノルフィンはmuオピオイド受容体の部分作動薬であり、これまでは単に舌下投与で利用可能であったが、今後は舌下投与で利用できるようになる。 ブプレノルフィンは、メタドンに比べ服用がスムーズであり、過剰摂取のリスクも軽減されます。 しかし、ブプレノルフィンの舌下投与にはリスク（離脱、誤用など）や制約（1日の摂取量など）がある。 現在，3種類の新しい徐放性ブプレノルフィン（PRB）製剤が商品化されており，患者の快適性と安全性をある程度改善できるものと思われる。 これらのPRBの主な技術的特徴，安全性，有効性データ，患者や専門家の期待や懸念について，科学文献や規制当局の資料などを用いて解説した。 PRBは、1本の皮下埋め込み型と2本の皮下注射用デポから構成されています。 Sixmo/Probuphineは、手術による埋込と抜去が必要な6カ月間のインプラントで、最大1日8mgの舌下ブプレノルフィンによる治療を受けたことのある被験者に承認されており、舌下型に戻すまでの6カ月間を連続2回のみ使用することが可能です。 サブロケイドは、舌下ブプレノルフィンからの切り替えを適応とする1ヶ月持続型のデポ製剤であり、月100mgと300mgの2回投与方式のみが提案されている。 ブビダル／ブリキサディは、1週間または1ヶ月の長さのデポ剤で、複数の用法・用量があり、開始時および舌下製剤からの切り替え時に使用することが可能です。 オピオイド使用者は、長時間作用型のブプレノルフィンを強制的に使用するリスクへの懸念を報告していますが、使用者と専門家の両方が、これらの新しい専門薬は、治療の毎日の摂取に悩む安定した患者や、治療の脱落のリスクがある特定の状況（例えば、退院や刑務所出所後）において特に評価できると考えています

上記方針は、以下の文献に基づくものです：

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