Linkage Studies
現在までに5つの遺伝子座がRLSと関連していることが報告されている。 RLSの最初の遺伝子座は、フランス系カナダ人の大家族を対象にDesautelsら38によって12q染色体にマッピングされた。 しかし、その結果は驚くべきものであった。というのも、血統を調べたところ常染色体優性遺伝に似た分離が示唆されたのに対し、劣性遺伝モデルや非常にありふれた疾患対立遺伝子頻度（25％）という珍しいパラメータを用いて有意な連鎖に達したのである。 最近、この遺伝子座は、Hicksらによって報告されたアイスランドの大規模コホートで確認された86。126家族の4つの診断基準を満たす382人の罹患者について、1100個のマイクロサテライトマーカーを用いたゲノム規模の連鎖解析により、罹患者のみのノンパラメトリック法でLODスコア2.4が得られている。 同じ遺伝子型データとPLMS表現型（2値化した周期性脚気指数>10）の同時再解析により、LODスコアは3.9（p = 1.02×10-5, 尤度比zスコア = 4.25）であった。 この結果は、多重検定で補正してもゲノムワイドな有意性はないが、染色体12qにあるRLS1遺伝子座を支持するものである。 87 したがって、12q染色体上のRLS遺伝子座は、現在、他のサンプルや異なる集団で再現されている唯一の関連遺伝子座であり、RLSの主要な候補領域であることに変わりはない。 しかし、対立遺伝子の不均一性、低い疾患浸透率、高い表現コピー率が追跡調査を困難にしている。
RLSの候補遺伝子座はさらに2つ報告されている。一つはイタリアの1家族の14q染色体上（RLS2）40、もう一つはアメリカの2家族の9p染色体上（RLS3）31。 さらに、我々は、フランス系カナダ人の大家族において、染色体20p13上にRLSの第四の遺伝子座(RLS4)を同定し、優性モデルによるマルチポイントLODスコアは3.87であった90 Pichlerら91は、南チロルの分離集団において染色体2qにRLSの第五の遺伝子座を報告している。 表8-1にこれら5つの遺伝子座の概要を示す。
12q、14q、20p染色体遺伝子座はすべて単一家系を用いて同定されたが、9pと2qの第3、第5遺伝子座は複数の多重血統のゲノムスキャンにより発見された。 全体として、ゲノムワイドの有意水準とゲノムスキャンの完了率は報告されていない。 ベイラーのグループによる研究は、これまでRLSの家族に対して行われたゲノムスキャンとしては2番目に大きなものである。 しかし、ゲノムワイドなノンパラメトリック解析では、ゲノムワイドな有意性を持つ領域は検出されなかった。 ノンパラメトリック連鎖（NPL）が2.0より大きい5つの領域を追跡調査した結果、染色体9p領域に適合する連鎖を持つ2家族（それぞれ8人と6人の罹患者）が同定された。 しかし、この2家族は2つの異なるハプロタイプを有しており、対立遺伝子の異質性を示していた。 91 現在までに報告されている連鎖の結果はいずれもRLSの高い有病率を説明するものではない。 前者は単純な遺伝様式の単一遺伝子変異に起因するが、後者は複数の遺伝子だけでなく環境要因に起因すると考えられ、それぞれが一般集団における疾患感受性にわずかながら相互作用的な役割を担っている。 臨床的な観点からは、表現型の連続性が観察される。 一方では、完全な変異によって引き起こされる疾患、他方では、純粋な環境要因によって引き起こされる疾患である。 この両極端の間には、不完全浸透性疾患と多因子性疾患があり、厳密な遺伝的疾患から多因子性疾患へとスムーズに移行している。 異質性は、いくつかの複雑な形質の共通項であり、素因遺伝子の探索を目的とした研究において克服すべき最も重要な障害と考えることができる。 バイオマーカーや特異的な臨床的特徴の同定は、症例をより均質なグループに層別化することを可能にし、その結果、複雑な異質性を解明することを容易にするであろう。 この文脈では、報告された4つのRLS遺伝子座に関連するRLS家族を綿密に調査しても、染色体14q31,38,40に関連するイタリアのRLS家族および染色体12に関連するフランスのカナダ人家族における高いPLMS測定値を除いて、サンプルを層別化できる特定の臨床特性または測定値は見つからなかった84。