Case 1
患者は41歳男性、20箱年喫煙歴あり、2年以上続く慢性咳嗽と6ヶ月間の息切れ感を訴えた。 咳は夜間に悪化し，仰臥位で増悪した。 肺の聴診は正常であった。 心尖部および三尖弁部にgrade 3の収縮期雑音を認め，両下肢に軽度のpitting edemaをみとめた． 血中好酸球数は7510/μLであった。 心陰影は拡大し，胸部CTでは小さな心嚢液貯留を認めた． FEV1（Forced Expiratory Volume in the First Second）は予測値の97.63%，FEV1/FVCは100.97%であり，FEV1/FVCは予測値よりも低い値であった． 1週間のピーク呼気流量変動は27％であった． 気管支鏡検査は正常であったが，気管支肺胞洗浄液（BALF）で28％の好酸球が検出された． 総IgEは26.1kU/Lであった． CVAが疑われたため，別の呼吸器内科医が，気道可逆性と気道好酸球の存在に応じて気管支鏡検査を含む初期診断検査を実施した． メチルプレドニゾロン80mg/dを静脈内投与し、気管支拡張剤を投与した。 しかし、症状は改善せず、好酸球数は10,700/μLと高値のままであった。 当院に紹介された。 B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は4776pg/mL、抗好中球細胞質抗体は陰性であった。 心臓MR画像では肥大型心筋症が認められた． 冠動脈造影では冠動脈に有意な狭窄を認めなかった． 腹部超音波検査で腹水貯留と脾腫を認めた． 吸入副腎皮質ホルモン（ICS），強心剤，利尿剤による治療が行われ，症状は軽快した． パラゴニミア症，肝フルクの両抗体が陽性であった． プラジカンテルが投与されたが、改善せず。 骨髄細胞診で好酸球増多（37.5％）。 PDGFRA融合遺伝子変異の検査は陽性であった（Fig.1）。 イマチニブ錠100mgが連日投与された。 心筋梗塞とBNP値上昇を認めたため、デキサメタゾン1日10mgを同時投与した。 副腎皮質ホルモンの投与は徐々に漸減させた。 患者の乾いた咳と息切れは緩和された。 血中好酸球は60/μLに低下した。 退院後4ヶ月目に心エコー図を再撮影したが、改善は認められなかった。 僧帽弁三尖弁形成術を施行し、心機能の改善を認めた。 最終診断は好酸球増加とPDGFRA再配列を伴う骨髄・リンパ系新生物であった。
ケース1の蛍光in situ hybridisation（FISH）の分析。 CHIC2領域の欠失は、緑色/緑色の共局在シグナルから赤色シグナル（矢印）の消失として観察され、染色体4
Case 2
患者は、新しいオフィスに引っ越して以来7年間慢性生産性の咳をしているノンスモーカー52歳男性であった。 咳は夜間に増強し，タバコの煙に触れると悪化した。 痰は白色で粘着性があり、なかなか咳き込まない。 当時の血中好酸球数は2220/uL(36.2%)であった。 FEV1は予測値の98.3％であった。 FEV1/FVCは70.04%であった。 メタコリン（MCh）チャレンジテストは陽性（PD20＝2.504mg）であった． 誘発喀痰好酸球数は64%であった． CVAと診断され，ブデソニド・ホルモテロール吸入による治療を行ったが，症状は改善しなかった． その後，モンテルカストナトリウムとプレドニゾン10mgを1日1回経口投与したところ，症状はやや改善した． しかし、好酸球数は減少しなかった。 その後、血液内科に入院した。 骨髄生検で好酸球増多が認められた。 プレドニゾン40mgを連日投与し、咳はやや改善した。 その後，4年間断続的にプレドニゾンを服用した． しかし，好酸球数は4020/μLに上昇したままであった． 咳嗽と好酸球増多のため，当院呼吸器科に入院した． 呼気時にドライラ音が聴取された。 血中好酸球は1550/uL(27.0%)であった。 副鼻腔CTでは異常を認めなかった。 胸部CTでは両肺に複数の結節が散在していた（図2）。 T total IgEは157 kU/Lであった。 BNPとトロポニンは正常であった。 誘発喀痰好酸球数は18.5％であった。 呼気一酸化窒素（FeNO）分画は96ppbであった。 FEV1は予測値の110%であった． FEV1/FVCは70.84%であった． MCh気管支チャレンジテストは陽性（PD20＝1.877mg）であった． 気管支粘膜と胃粘膜の生検で好酸球性浸潤を認めた． 超音波検査で脾臓の腫大（長さ126mm）を指摘された． 寄生虫抗体は陰性であった． 川魚の生食歴があったため，アルベンダゾール0.4連日1週間投与とベクロメタゾン/ホルモテロールの吸入を行った． 咳嗽の著明な寛解はみられず，好酸球数の減少も認められなかった． 最終的に血液内科に転科した。 超音波検査で脾臓（長さ142mm）が以前より大きくなっていることを指摘された。 骨髄吸引では好酸球増多が認められた。 末梢血中の好酸球率は28％であり、前駆体も認められた。 PDGFRa、PDGFRb、FGFR、JAK2、FLT3融合遺伝子の検査は陰性と判明した。 イマチニブ0.1g/週を投与し，この治療後1カ月で咳は著明に治まった． 2ヵ月後の血中好酸球は120/uL(2%)であった。 最終フォローアップでは、7年ぶりに咳が完全に治まった。 図2
症例2の胸部CTである。 胸部CTでは両肺に複数の結節が散在していた
文献検索の方法と用語
文献調査にはPubMedデータベースを使用した。 英語で書かれた論文を選択した。 主な検索キーワードは好酸球増多症候群と咳嗽である。 主に選択した論文の参考文献を同じ基準でレビューすることにより、追加論文を対象とした。 小児HESと認識されている症例、Churg Strauss血管炎、急性または慢性好酸球性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、その他の二次的好酸球増多を含む特定の疾患群を除外した。
411例のHES患者の8コホートがPubMedから検索された（表1）。 肺の病変は25～67％（37.77％）で、咳の発生率は10～41％（23.11％）であった。 8件の研究のうち2件では、69人（すべて男性）がPDGFRA融合遺伝子に陽性で、咳の発生率は37.68%であった。 他の2件の研究では、PDGFRA融合遺伝子の陽性率は低く（約10％）、男女比はほぼ同じで、咳の発生率は20.67％であった。 1970年代から1980年代にかけて4件の研究が報告されたが、当時はPDGFRA融合遺伝子を検出する方法はなかった。 これらの4件の研究では、咳の発生率は29.52％であった。
我々は咳が主症状または唯一の症状のHES16例を見つけた（3-18例、Table 2）。 全体の臨床情報を表2にまとめた。 平均年齢は53.6歳で，男女比は13：3であった。 現喫煙者2名，元喫煙者1名，非喫煙者5名，状態不明6名であった。 全例で血中好酸球数が上昇しており、平均7800/uLであった。 BALF中の好酸球は評価時に20〜84％と有意に上昇していた。
評価した12例中9例にPDGFRA融合遺伝子が認められた（3〜11例）。 PDGFRA融合遺伝子を有するHES症例は我々の症例（症例1，表2）を含めて10例であり，いずれも慢性咳嗽が主症状または単独症状であった。 いずれも男性で、平均年齢は47.7歳であった。 総IgEが測定された5例では、これは高くなかった。 症例9と症例11を除き、スパイロメトリーは正常であった。 気道反応性試験を行ったのは2例（症例4、5）のみで、症例5では顕著な気管支の過敏性を認めた。 胸部X線検査は6例が実施し、4例は正常であった。 喀痰検査は1例と3例に実施され，好酸球数は有意であった． 他の2例はBALF中の好酸球が有意に増加していた（症例1：27％，症例5：20％）． 気道粘膜生検では、2症例で気道粘膜に好酸球の浸潤を認めた（症例3、4）。 全例が複数の病院に転院し，喘息，GERD，肺炎などと交互に診断されていた． そのうち5例は経口コルチコステロイド（OCS）を投与された（症例1，3，4，6，9）。 3人がICSを投与された（症例1,3,5）。 プロトンポンプ阻害剤2例（4，5例），実験的抗寄生虫治療2例（1，4例）であった。 これらの治療はすべて無効であった。 最終的にイマチニブが投与され、有効であることが証明された。 我々の研究の症例2は、気道好酸球の炎症がひどく持続し、気管支の過敏性が持続し、融合遺伝子が陰性でステロイド（OCSとICS）抵抗性でしたが、骨髄増殖性新生物を示唆する特徴（脾腫の進行と末梢塗抹上の初期骨髄前駆体の存在）を示しています。 表2に症例12の臨床的特徴を検討したところ、こちらもMHESと一致した。 この症例はイマチニブ投与3日で咳嗽が消失し，イマチニブ投与3カ月後に拡散能，肺活量，CTでの間質性浸潤が正常化した。
他の6例では，3例がPDGFRA融合遺伝子陰性（14〜16例），他の3例は融合遺伝子検査なしとなった． 男女比は4：3，平均年齢は61.3歳であった。 ほぼ全例で胸部X線に異常があった。 2例のみBALFを行い、有意に好酸球の増加を認めた（13例73％、15例84％）。 心機能障害を有する症例は4例であった。 治療は主に全身性グルココルチコイドの投与であった。 治療後，咳などの症状は緩和された． しかし，4例（症例13，15，17，18）は副腎皮質ステロイドを漸減した後に再発した． 16例では，イマチニブ，インターフェロンαを順次試したが症状，好酸球が持続したが，メポリズマブの試用が有効であった
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