Extensive research has described individual depression symptoms; but the significance of individual symptoms has not been systematically reviewed previously.This case of depression, and why analyze specific depression symptoms is essential. ここでは，特定の症状に注目することが，バイオマーカー，抗うつ薬の効果，うつ病の危険因子，心理的機能の低下，特定のうつ病症状間の因果関係に関する研究において，どのような洞察につながったかを説明する。 これは大きな失望であった。 1980年、DSM-IIIの前文では、DSM-IVの登場までにほとんどの診断に関連するバイオマーカーが特定されるだろうと予測されていた。35年後、2つのDSMバージョン、一部の神経障害を除いて、DSM-5の基準セットに含めるための精神障害の生物学的検査は一つも準備ができておらず、検査や画像バイオマーカーによって検証できる精神科診断は一つも存在しない。 34,549人を対象とした最近の大規模なゲノムワイド関連研究では、ゲノムワイドで有意となる遺伝子座は一つもなかった。 これは，MDDとの関連を確認できなかった他の多くの大規模遺伝学的研究と一致している。 一般的な遺伝子変異によって抗うつ薬の反応を予測する研究でも，同様に期待はずれの結果となっている。
特定の症状の分析は，特定の症候群に関連している可能性のある生物学的要因を調査する機会を提供する。 Jangらは，14のうつ病の症状は遺伝性の程度が互いに異なることを示した（h2の範囲，0～35％）。 食欲不振や性欲減退などの身体症状、罪悪感や絶望感などの認知症状（おそらく遺伝性の性格特性を反映している）は、陰性感情や涙もろいといった他の症状よりも高い遺伝性係数を示した。 別の研究では、症状と特定の遺伝子多型との関連に差があることが明らかになった。例えば、HRSDで評価される「中途失眠」という症状は、TPH1の第1ハプロタイプブロックのGGCCGGCハプロタイプと相関があった。 さらに、7,500人の双子を対象とした最近の報告では、特定のMDD症状と顕著な差のある関連を示す3つの遺伝的要因が同定された。著者らは、「DSM-IVのMD症候群は、遺伝的責任の一次元を反映しているわけではない」（P599）と結論付けている。 GuintivanoとBrownは、死後の脳と生きている被験者の血液サンプルのいくつかの独立したサンプルを分析し、最も関連する特異的症状の一つである自殺行動の変動の80%は、遺伝子SKA2の多型が不安やストレスとどう相互作用するかによって説明できることを記録した
遺伝子と遺伝子発現からホルモンに話を移すと、うつ病は炎症によって引き起こされるという仮説が近年大きな注目を集めていた . しかし、うつ病と診断された人の半数以下は炎症マーカーの上昇を示し、サイトカインレベルの上昇はMDDに高感度でも特異的でもないという証拠がある 。 さらに、睡眠障害、食欲増進、体重増加などの身体症状は、炎症との関連で上昇するようで、症状の特異性が示唆されている。 最近の総説では、MDDのグループ内変動が炎症とうつ病に関する研究の主な限界であると認め、今後、明確なエンドフェノタイプの分析がこの分野を前進させるかもしれないと示唆している
まとめ：個々のうつ症状は、その生物学的相関が異なる。 このことは，うつ病の異質性を強調するものであり，ひいてはバイオマーカーによるうつ病診断の妥当性確認が進んでいないことを説明するものかもしれない。 症状の合計スコアと遺伝子マーカーとの関連を分析しても，すべての症状に共通する遺伝的分散を捉えることしかできず，それは低いかもしれない。 症状に基づいたアプローチは、「遺伝性の欠如の謎」、すなわち遺伝性の高い精神疾患であっても特定の遺伝マーカーが分散のごく一部しか説明できないという難問を部分的に説明できる可能性を今後の研究に提供するものである。 特定のマーカーは、診断カテゴリーとは無関係に特定の症状とよく相関しているのかもしれない。
いくつかの臨床試験の大規模なメタアナリシスでは、抗うつ剤がプラセボよりも優れているのは半分以下であり、臨床的に適切な改善が見られるのは、重度のうつ病患者のごく一部だけであることが示されている。 この問題の一部は、抗うつ薬の効果を合計スコアで測定することにより、特定の症状に対する重要な効果が隠されてしまうことにあるのかもしれない。 抗うつ薬の個々のうつ病の症状に対する効果に関する研究は、特定の副作用に関する文献が山ほどあるのに比べ、ほとんど行われていない。
三環系抗うつ薬と選択的セロトニン再取り込み阻害薬の重大な副作用は、臨床試験において最大27％の有病率を示し、一般的な副作用には、不眠、過眠、神経質、不安、興奮、震え、落ち着きのなさ、疲労、眠気、体重増加または体重減少、食欲増進または低下、高血圧、性的機能不全、口渇、便秘、霧視、発汗が含まれている(表1)。 副作用は薬剤によって異なり、特定の領域でより良質の効果を発揮するものもあります。 例えば、ある種の非定型抗うつ薬は性的副作用のプロファイルが優れており、ブプロピオンとノルトリプチリンで治療した患者は体重増加の割合が減少している。
興味深いことに、患者によって報告されるよくある副作用はまさにうつ状態を表すのに使われている症状である（表1）。 つまり、うつ病の軽減による合計スコアの減少は、薬物の副作用による合計スコアの増加によって隠されてしまうのである。 さらに，臨床試験で最もよく使用される尺度はHRSDであり，BDIなどの他のうつ病尺度と比較すると，抗うつ薬治療による副作用プロファイルに類似した身体症状が多く見られる。 例えば、睡眠の問題はうつ病の治療効果を低下させる。持続的な不眠症の患者はうつ病を継続する可能性が2倍以上高く、不眠症はうつ病の症状がうまく解消されたにもかかわらず慢性化する可能性がある。 不安症状はうつ病の寛解率を低下させ，不安治療の成功はうつ病の寛解を延長させ，興味喪失，活動低下，意思決定不能は抗うつ薬の反応不良を予測する。 異なる抗うつ薬が特定の症状にどのように影響するかを詳細に分析することで，抗うつ薬の有効性を判断する能力が向上するかもしれない。 統計モデルは，これらの危険因子や他の危険因子を用いて，うつ病の有無を予測する。
しかし，1,015人の横断的研究において，25の危険因子と9つの異なる症状の関連性を分析したLux and Kendlerによって初めて示されたように，危険因子は症状によって異なっている。 その結果、危険因子の影響は症状によって大きく異なり、症状を合計するという一般的な方法とは矛盾するものであることがわかった。 別の大規模前向き研究では、研修医におけるうつ病のリスクファクターは、うつ病の症状の経時的変化に対して強い差のある影響を示していた。 しかし，個々の症状を分析すると，男性研修医はストレス下で自殺念慮のレベルが上昇する傾向があり，一方，女性の研究参加者は疲労だけでなく睡眠，食欲，集中力の問題が増加する傾向があることが明らかになった。 ある実験的研究、大学生や成人のサンプルを対象とした異なる横断的・縦断的調査において、特定の種類のライフイベントは、抑うつ症状の明確なパターンと関連していた。 例えば、恋愛の破局後は、主に抑うつ気分や罪悪感を経験し、一方、慢性ストレスは疲労や過眠と関連していた。 特定のうつ病症状の病因を研究することで，本格的なうつ病エピソードに移行する前に特定の問題や症状に焦点を当てた個別予防の開発が可能になるかもしれない。
MDD 症状は機能に異なる影響を与える
ほとんどのうつ病患者は家庭生活，職場，家族など様々な生活領域で重度の機能障害を抱えている。 その機能障害はしばしば長期に及び，糖尿病やうっ血性心不全などの他の慢性疾患によるものと同等である。 そのため，個々のうつ病の症状が心理社会的機能に異なる影響を与えるかどうかという問題は，非常に重要である。
3,703人のうつ病外来患者の研究において，DSM-5の基準症状は，障害との関連において大幅に変化していた。 悲しい気分は機能障害の説明分散の20.9％を説明したが、過眠症は0.9％しか寄与しなかった。 症状はまた、機能障害の下位領域においてもその影響が異なっていた。 例えば、興味喪失は社会的活動に高い影響を与え、疲労は家庭管理に最も深刻な影響を与えた。 これらの結果は，DSM-IIIのうつ病の基準症状が機能に対して異なる影響を与えることを記録した以前の研究と一致している。 すべての症状が重症度評価に等しく寄与しているわけではなく，同じような合計スコアを持つ2人の個人が，劇的に異なるレベルの障害に苦しんでいる可能性がある。
例えば不眠症は、精神運動障害、認知障害、疲労、気分の低下、自殺念慮や実際の自殺につながる。これらの症状は、DSMのうつ病の症状基準（精神運動障害、疲労、思考力や集中力の低下、優柔不断、自殺念慮）に酷似している。 睡眠不足の被験者は、精神運動タスクで対照群より0.87標準偏差（SD）低く、認知タスクで1.55SD低く、報告された気分は対照群より3.16SD低くなっていた。 3つの指標を総合すると、睡眠不足の被験者のパフォーマンスが、対照群の50％台と9％台に相当することがわかった。 別の最近のメタ分析では、睡眠障害のある精神科患者は、睡眠障害のない患者と比較して、自殺行動を報告する可能性が約2倍高いことが明らかにされており、この発見は、MDD、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、統合失調症などのさまざまな疾患にわたって一般化されています。 DSM-5のMDDの基準には含まれていないが、Beckによって最初に記述された認知の三要素において主要な役割を果たし、うつ病患者と健常者を区別する上でいくつかのDSM症状よりも強く作用し、様々な尺度で評価されている。 絶望が自殺念慮や自殺を予測することは、多くの研究により確認されている。 その効果は長期にわたる。大規模なコミュニティサンプルにおいて、絶望は13年先までの自殺念慮、自殺未遂、実際の自殺を予測し、20年まで追跡した精神科患者の自殺の予測因子として同定された。 絶望と自殺の関連は、うつ病患者から他の精神疾患患者へと一般化し、診断名とは無関係に症状の特異性が改めて浮き彫りにされた。 絶望感は、複数の抑うつ症状を評価する目録の合計得点よりも自殺をよく予測し、小児および大学生において自殺念慮および他の抑うつ症状に対する反芻の効果を媒介する。 青年期には、反芻はその後のうつ病、過食症、物質乱用の症状の発現を予測し、うつ病と過食症の症状が反芻の増加を予測する。 症状は複雑な動的ネットワークで関連しており、特定の診断を超えた悪循環を形成する可能性がある。この考え方は、最近開発された自己報告法によって症状間の複雑な相互作用が示されたことからも支持されている。 例えば、女性621人のサンプルでは、睡眠の質は翌日の感情を予測したが、日中の感情はその後の夜の睡眠の質とは関係がなく、因果関係の明確な方向を示唆するものであった。 このようなグループレベルの分析を補完するために、縦断的なイディオグラフィック研究が重要な情報を提供する可能性がある。 例えば、Bringmannらは、反芻の自己回帰係数が参加者間で大きく異なることを発見した。あるタイムポイントでの反芻は、次のタイムポイントでの反芻を強く予測する者もいたが、そうでない者もいた。 別の研究では、うつ病の症状と身体活動の間の因果関係の方向性に異質性があることが確認された。 全体として、個人間の差異を研究することを支持する声が高まっており、それは、より個別化された治療アプローチの開発への道を開くかもしれない。 異質性はまた、ある症状が他の症状をどのように引き起こすかについての論争を解決するのに役立つかもしれない。 例えば、睡眠不足は一部のうつ病患者に急激な気分向上効果をもたらすが、睡眠障害が気分の低下を引き起こすとする報告もある。 認知療法における主要な目標は、異なるMDD症状間の因果関係を断ち切ることであり、マインドフルネスに基づく認知療法などのアプローチでは、反芻を止めることで他のうつ病症状を引き起こすのを防ぐことが示唆されている 。 KimとAhnは、因果関係のある中心的なうつ症状（他の多くの症状を引き起こす症状）は、臨床医によってより典型的なうつ症状と判断され、周辺症状よりも高い精度で思い出され、MDD診断に至る可能性が高いことを実証した。 著者らは，臨床家は症状を数えるという非理論的なDSMアプローチよりもはるかに洗練された方法で，症状の因果関係のネットワークについて考えていると結論付けた。
Psychometric evidence
MDDの異質性を扱うために因子分析（症状のグループ化）や潜在クラス分析（個人のグループ化）などの心理測定技術がよく用いられる。 これらの手法のより詳細な議論において，我々は2つの一般的な結論を導き出し，いずれも個々の症状の研究を支持している。
第一に，特定のうつ病サブタイプに有効な特定の治療形態を特定するための広範囲な努力は，期待はずれであった。 うつ病のサブタイプの数や性質についての合意はほとんどなく，サブタイプの外部的妥当性を確認するための成功も限られている。 34の因子分析および潜在クラス分析の結果を比較した最近の系統的レビューでは，MDDの有効なサブタイプの証拠は得られなかったと結論づけられ，個々の症状の分析が示唆されている。 しかし，個々の症状は少なくとも中程度の相互相関があることが多く，最初の因子（しばしば一般的な気分因子または高次因子）は，後続の因子よりも実質的に多くの分散を説明する。 このことは、合計スコアが特定の人物の一般的な精神病理学的負荷についての情報を持っていることは確かだが、その近似はかなり大雑把で、症状の合計が重要な情報を無視することがあることを意味している（たとえば、MDD症状は異なる障害を持ち、合計スコアが症状の相互作用を考慮しないため）。
項目反応理論（IRT）や構造方程式モデリング（SEM）などの心理測定ツールを適用すると，症状と根底にある次元との正確な関係を調べることができるため，個々の症状のレベルにおいて重要な洞察が得られる可能性がある。 このような関係を理解するのに役立つ1つの例として、項目機能の差異がある。これを検証した先行研究では、神経症や有害なライフイベントなど、異なるMDD危険因子が特定のうつ症状に影響を与え、症状が特定の危険因子に対して「偏って」いることを示唆していることが明らかにされた 。 第二の実用化は、残留依存性の研究である。 IRTおよびSEMモデルの主要な前提は、基礎となる潜在変数が顕在指標の相関を完全に説明することです。 これはめったにないことで、特にMDDの文脈では、症状がお互いに直接影響し合っていることから、ありえないことである。 しかし，潜在変数によって説明されないこのような残留依存性を無視すると，推論にかなりの偏りが生じる可能性がある。