- Introduction
- 5-HT1AR Distribution in the Hippocampus during Development and Adulthood
- 5-HT1ARの活性化は神経細胞の興奮性と神経伝達物質への反応性を調節する
- 5-HT1A Receptor Activation Mediates Opposing Effects on Adenylate Cyclase Activity in Non-Neuronal and Neuronal Cells
- 5-HT1AR と MAPK の活性化は非神経細胞モデルにおいて複雑な経路で起こる
- Activation of the 5-HT1AR in Non-Neuronal and Neuronal Cells and Its Relationship with the PI3K-AKT-GSK-3β Pathway
- 結論
- 利益相反声明
- 謝辞
Introduction
セロトニン（5-HT）はトリプトファンから合成され、進化を通じて維持されてきた化学的メディエーターである。 哺乳類では、神経伝達物質としての役割に加え、5-HTは細胞移動と細胞構造を調節することにより、発達中の神経細胞結合の調節因子として説明されている（Lauder, 1993）。 実際、5-HTのレベルの異常は、哺乳類の神経系の異常な形態と配線をもたらす（総説はGasparら、2003を参照）。 成体で観察される神経回路の変化は、発達の重要な段階における5-HTの作用および／またはレベルの機能障害に関連している可能性があり、これは幼年期および成体個体を様々な精神疾患に罹患させやすくする（Hornung、2003年）。 したがって、妊娠中に5-HTレベルを変化させ得る多くの要因が脳の発達を変化させる可能性がある：トリプトファンの利用可能性に影響を与える栄養状態の変化（Serfatyら、2008）、ストレス要因への挑戦（Papaioannouら、…, 1079>
セロトニン受容体は、5-HT1A-F、5-HT2A-C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7として分類されています。 5-HT3受容体がイオントローピックであるのとは異なり (Mattson et al., 2004)、残りの受容体は異なるGタンパク質に結合しています (Albert and Tiberi, 2001)。 5-HT受容体の多様性を考えると、単独で、あるいは他の受容体との組み合わせで、脳の発達における正確な役割を定義することは困難であった。 それにもかかわらず、免疫組織化学的研究はこれらの受容体が胚発生の初期に発現し、出生後にダイナミックに制御されることを示し、脳の発達における極めて重要な役割を示唆しています（Gasparら、2003年）。 本論文では、主に海馬脳領域のニューロンにおける5-HT1A受容体（5-HT1AR）仲介シグナルに関する既存の文献を広範囲に渡ってレビューしていきます。 また、5-HT1ARに関連するシグナル伝達経路の多くは、非神経細胞での研究から派生したものであることを強調し、本総説が神経科学分野に重要な貢献をすることを明らかにする。
5-HT1AR Distribution in the Hippocampus during Development and Adulthood
5-HT1AR転写体は、ネズミの胎児の脳でE12期に検出され、E15期に最大レベルに達し、その後徐々にその発現を減少させて出生前（E20；Hillion et al, 1993). 5-HT1ARの発現は、胚発生の過程で若い神経細胞が適切な神経層へ移動することと一致しています（Patel and Zhou, 2005）。 海馬では、ニューロンは、有糸分裂の達成からわずか1-2日後、層状層への移動に先立って、E16あたりから5-HT1ARを発現し始めます（Patel and Zhou, 2005）。 E18の発達中の海馬では、この受容体は放射状層とオリエン層に位置する介在ニューロンで検出される（PatelとZhou, 2005年）。 さらに、5-HT1ARは錐体層に到達したばかりの若い神経細胞のソーマや出現する神経突起にも検出される（Patel and Zhou, 2005）。 我々は最近、E18胎児から得られた海馬初代培養物において、試験管内（DIV）2日目と3日目に5-HT1AR mRNAとタンパク質を検出した（Rojas et al.、2014）。 また、生後の発達過程において、5-HT1ARはソーマから基底部および頂端部の樹状突起に再分配される；この現象は、海馬の錐体細胞と顆粒細胞の両方で観察されている（Patel and Zhou, 2005）。 興味深いことに、脳神経細胞では、Ypt1p interacting factor homolog B（Yif1B）が小胞膜結合型の足場タンパク質として同定され、ラット5-HT1ARのC末端ドメインと直接相互作用して、この受容体の細胞内輸送を樹状突起に向けて仲介しています（Carrrel et al.） さらに、海馬の初期に検出された5-HT1ARの体細胞-樹状突起間の分布は、成体でも優勢であり、樹状突起スパインにも位置を示している（Riadら、2000年）。 さらに、この受容体の体細胞-樹状突起間の再分布は、5-HTの作用の違い、すなわち、体細胞では、この受容体の活性化が遺伝子発現や神経細胞の興奮性を制御することで細胞成長を制御し、樹状突起では、神経細胞の形態を制御すると考えられる (Patel and Zhou, 2005)． 成体では、興味深いことに歯状回顆粒下層で5-HT1ARが検出され、その活性化によりこの海馬領域での顆粒細胞前駆体の増殖が増加する（Gould, 1999）。
5-HT1ARの活性化は神経細胞の興奮性と神経伝達物質への反応性を調節する
神経細胞と脳組織の両方において、5-HT受容体の活性に関連するシグナル伝達カスケードはほとんど記述されていない。 セロトニン作動性線維は脳内に拡散しており、しばしば直接的なシナプス結合を欠くが、5-HTの放出は海馬における神経細胞コミュニケーションの微調整に重要な役割を果たす可能性がある（Vizi and Kiss, 1998）。 5-HT1ARの活性は、神経細胞の発火を変化させることにより、調節効果を発揮することができます。 電気生理学的研究により、海馬核のセロトニン作動性ニューロン（自己受容体）の5-HT1ARを刺激すると、細胞の過分極と5-HT放出の減少が引き起こされることが示されています（Polter and Li, 2010）。 さらに、5-HT1ARの活性化は、海馬のニューロンにおいて過分極作用を発揮する（Dong et al., 1997; Salgado-Commissariat and Alkadhi, 1997; Tokarski et al., 2002; Tada et al., 2004）。 それにもかかわらず、腹側海馬では、5-HT1AR活性は、過分極によって誘導されるGABA作動性介在ニューロンの活性の抑制を通じて間接的に興奮性反応を生じる（Schmitzら、1995b）。
一方、CA3およびCA1ピラミッドニューロン間のグルタミン酸受容体を介する伝達は、5-HT1AR活性によって抑制されることがある（Costaら、2012）。 5-HT1ARによる細胞極性の変化は、Gαi/oの活性化とそれに続くβγ複合体の放出によって起こり、これが内向き整流カリウムチャネル（GIRK；図1）のゲーティングの引き金となります。 興味深いことに、5-HT1A自己受容体の脱感作（Riad et al., 2001）とは対照的に、海馬においてGIRKと結合した5-HT1ARが持続的に活性化されても、その内部化が促進されない（Dong et al., 1998）。 これらの証拠から、5-HT1ARの脱感作は受容体が発現している細胞の種類に依存すると思われます。 さらに、5-HT1ARはラットCA1海馬領域において、Ca2+の侵入とグルタミン酸放出を減少させる推定されるシナプス前機序によって興奮性伝達を減少させるかもしれないことが記述されている（Schmitzら、1995a）＜1079＞＜3576＞図1＜2110＞＜3369＞＜4918＞図1． 神経細胞および神経細胞株における5-HT1A受容体（5-HT1AR）の活性化に関連するトランスダクションの経路。 神経細胞では、受容体の活性化によりβγが放出され、ACⅡ活性の上昇が促され、それに伴ってAMPcレベルの上昇とPKAの活性化が起こる。 また、βγ複合体はphosphoinositide-3-kinase（PI3K）-Akt経路の活性化にも関与し、phospho-ERKレベルの上昇を誘発する。 さらに、PI3K-Akt-GSK-3β経路は、軸索におけるミトコンドリア輸送を増加させる。 さらに、受容体の刺激はCa2+レベルを増加させ、これもPKCαおよびERKの活性化に寄与し、カスパーゼ-3レベルを減少させる。 また、βγ複合体の放出は、K+整流子チャンネル（GIRK）を活性化し、細胞の過分極を可能にする。 細胞株で記述されたそれによると、受容体活性とAC I活性の低下の関連は、自己受容体の場合のみ、例えば、ラフェ核のニューロンにおいて有効である。
5-HT1A Receptor Activation Mediates Opposing Effects on Adenylate Cyclase Activity in Non-Neuronal and Neuronal Cells
ヒト 5-HT1AR のトランスフェクション技術を異なる細胞株で使用することにより、この受容体と特定のGタンパク質トランスデューサー、および関連のシグナル経路の関連についてさらなる洞察を得ることができました。 HEK293細胞株では、5-HT1ARの活性化はGαi/oを活性化し、アデニル・サイクラーゼ（AC）タイプIの阻害を介してcAMPレベルの減少をもたらす（Albertら、1999；図2）。 しかし、HEK293細胞にACタイプIIとともに5-HT1ARを共導入すると、アゴニスト（8OH-DPAT）はcAMPレベルを増加させ、これは酵素活性を刺激するGβγ複合体を介した効果である（Albert et al.、1999)。 同様の効果は、下垂体細胞株を用いた共導入実験でも観察された（Liuら、1999）。 興味深いことに、ACタイプIIとGαi2（Gαi1、Gαi3、またはGαoではない）との共導入により、アゴニスト非依存的に基礎cAMPレベルが増加し、Gαi2アイソフォームが受容体の構成的活性化を促進していることが示唆された（Albert et al.、1999)。 一方、Gαi2とGαi3の両方が存在すると、cAMPレベルが低下することから、Gαi3の作用がGαi2の作用よりも優勢であることが示唆される（Liuら、1999；図2）
Figure 2. 非神経細胞株で過剰発現させた5-HT1ARの活性化に関連するトランスダクションパスウェイ。 CHO（チャイニーズハムスター卵巣由来細胞）およびHEK293（ヒト胚性腎臓）細胞における5-HT1A-Rのシグナル伝達経路を記載する。 受容体の活性化は、AC I の阻害による cAMP レベルの低下とそれに伴う PKA 活性の低下（Gαi/0 を介する効果）をもたらす。一方、受容体と AC II の共発現は、この酵素の活性を上昇させ cAMP レベルと PKA 活性を増加させる（βγを介する効果）。 受容体活性化後のβγの放出は、Ras-Raf-MEKとphosphatidylcholine-specific phospholipase C（PC-PLC）タンパク質を介した2経路でERKのリン酸化を促進させる。 さらに、受容体活性化後のERKリン酸化の増加は、核内因子κB（NF-κB）転写因子の活性化を介したカスパーゼ-3活性の低下を促進する。 さらに、5-HT1ARの活性化は、ERKのリン酸化に関与するPI3K-Akt経路も活性化する。
In vivoマイクロダイアリシス実験により、5-HT7R（35 nM; Sprouse et al.）と比較して5-HT1ARに高い親和性を示す作動薬、8OH-DPATを全身で投与すると（0.65 nM)、その作用が明らかにされた。 2004）、腹側海馬におけるcAMPの流出を増加させる（Cadoganら、1994）。 8OH-DPAT の全身投与には、海馬核のセロトニン作動性ニューロン（自己受容体）に存在する 5-HT1AR が関与し、標的部位での 5-HT の遊離を減少させると考えられるため、この in vivo 研究の解釈は非常に複雑である。 したがって、海馬を含むいくつかの構造における5-HT1AR活性の低下は、ACタイプIへのαi結合の減少と、それに伴うcAMP流出量の増加に関連して起こる可能性があります（図1）。 一方、8OH-DPATは5-HT1ARだけでなく、ACを活性化する5-HT7Rも関与していると考えられる（Ruatら、1993）。 それにもかかわらず，Cadoganら（1994）の研究では，8OH-DPATによって誘導されるcAMPの流出が，5-HT1B，1C，α1，α2アドレナリン受容体およびD2受容体（IC50 > 1000 nM；Fletcherら, 1993）に対して高い選択性を持つアンタゴニスト，WAY-100135で前処理するとブロックされることも示されている． 一方、5-HT1AR活性の直接的な測定は、哺乳類のモルモットとラットの海馬膜でいくつか行われている。 これらの研究から、5-HTと8OH-DPATはcAMPの産生を刺激するが、後者の化合物は効果が減少しており、5HT7Rなどの他の受容体の寄与が示唆された（De Vivo and Maayani, 1986）。 一方、同じ研究で、8OH-DPATは、5-HT1ARの薬理学的特徴を持つ受容体を介して、フォルスコリン刺激によるcAMP産生を減少させることが示された（De Vivo and Maayani、1986）。 さらに、海馬の培養神経細胞を8OH-DPATに長時間曝露しても、5-HT1ARによるcAMP産生の抑制に有意な影響はなく、このモデルにおいてこの受容体が脱感作しないことが示された（Varrault et al, 1079>
以上のことから、5-HT1ARのシグナル伝達経路は、他のGタンパク質の存在によって他の経路に誘導されるとしても、細胞内に存在する正確なGαアイソフォームによって決定されると思われる。 さらに、ACタイプIIが海馬ニューロンのソーマと樹状突起に高度に発現していることを考慮すると（Baker et al, 1999）を考えると、海馬の限られた領域では、トランスフェクトしたHEK細胞（図2）と同様に、5-HT1ARがGβγ複合体（図1）を介してACタイプIIを活性化している可能性がある。
5-HT1AR と MAPK の活性化は非神経細胞モデルにおいて複雑な経路で起こる
ヒト 5-HT1AR を導入したチャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞での研究では、5-HT と 5-HT1AR 作動薬 8OH-DPAT で刺激すると ERK リン酸化を促すことが明らかになりました (Cowen et al.,1994)。 1996; Hsiungら、2005）。 この反応は百日咳毒素によって阻害されることが示され、GαiとGαoの関与が裏付けられた (Cowen et al., 1996; Garnovskaya et al., 1996; Hsiung et al., 2005)。 CHO細胞における5-HT1A媒介のMAPK活性化は、特定の5-HT1ARアンタゴニスト（Cowenら、1996；Erricoら、2001）またはGRK、β-アレスチンおよびダイニンの優性ネガティブ変異体（アゴニスト誘導性受容体エンドサイトーシスに関与するタンパク質）によってブロックされる(Della Roccaら、1999)。 さらに、CHO-1A-27では、5-HTによって誘導されるphospho-ERK1/2レベルの増加は、細胞内カルシウムキレーター（BAPTA）およびカルモジュリン（CaM）の阻害剤であるフェノチアジンの添加によって妨げられ、Ca2+/CaMの関与が明らかになった（Della Roccaら, 1999; 図2）。 さらに、ERK1/2の活性化は、Src型キナーゼの阻害に敏感である（Garnovskayaら、1998年）。 CHO細胞では、5-HT1ARを介したERK活性化は、βγサブユニットをトランスデューサーとして関与している（Garnovskaya et al.、1996）。 5-HT1AR活性によって誘導されたβγサブユニットの放出は、Grb2、p46Shc、p52Shcを含む多分子複合体の形成を誘発し、交換因子Son-of-sevenless（SOS）の活性化に必要となり、Ras/Raf/MEK経路を活性化する（Garnovskayaら, 1996；図2）。 同様に、CaMの阻害は、Srcチロシンキナーゼと低分子GTP-ase Rasの両方の活性を低下させるが、Rafキナーゼと分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（MEK；Della Roccaら、1999）の活性は低下しない。 これらの証拠から、Ca2+/CaM複合体はRasの活性化の下流で、RafとMEKの活性化の上流で必要であることが示唆された（Della Roccaら、1999；図2）。 5-HT1ARの第3ループには、CaMに対する2つの結合部位があることが確立されている（Turnerら、2004）；HEK293細胞において、MEKおよびERKの活性化のステップである5-HT1ARのCaM誘導クラスリン媒介エンドサイトーシスを仲介する相互作用（Della Roccaら、1999;図2）。 このように、5-HT1ARがGβγを介してRAS-MAPK経路を活性化するメカニズムはまだ不明であるが、受容体をリン酸化するGRKの動員、β-アレスチンを介した細胞内移行と受容体内移行時のSrc様キナーゼ活性化の双方が関わっていると思われる。
CHO細胞では、5-HT1ARによるERKの活性化には、ホスファチジルコリン特異的ホスホリパーゼC（PC-PLC）およびホスホイノシチド-3キナーゼ（PI3K; Cowen et al, 1996; Garnovskaya et al., 1996, 1998; Hsiung et al., 2005)の関与が示唆されている。 この同じ細胞タイプにおいて、研究は、5-HT1ARアゴニストが、血清欠乏によって誘導されるカスパーゼ-3の活性化を防ぐことを示し、PI3K-PKB（Akt）およびERK経路の活性化に関連する現象である（Hsiungら、2005年；図2）。 さらに、この同じ研究では、PI3K-Akt活性が、細胞質での保持によってNuclear Factor κB（NF-κB）の転写活性を抑制するタンパク質であるIKBαの分解と、その後の核へのNF-κBトランスロケーションを促すことが示されました（Hsiungら、2005; 図2）。 5-HT1AR を過剰発現する海馬の不死化細胞株 HN2-5 で行った研究では、8OH-DPAT で刺激すると、Gαi/o タンパク質と PI3K の活性化を伴うメカニズムで ERK のリン酸化がゆっくりと増加することがわかりました (Adayev et al., 1999; 図 1)。 さらに、HN2-5細胞では、5-HT1ARがPLCβを活性化し、Ca2+レベルを上昇させ、PKCαとERKの活性化、カスパーゼ3の活性化およびアポトーシスの抑制につながる（Adayev et al, 1999, 2003; 図1）。
ERK1/2およびPI3K/PKBシグナル伝達経路の活性化は、神経細胞の分化と生存を制御するだけでなく、細胞骨格の再編成を調節することによって神経突起の伸長と分枝を制御する（キムら、2004；ジャウォルスキら、2005；クマールら、2005）。 生後早期（P3）における5-HT枯渇は、海馬顆粒ニューロンの樹状突起長およびスパイン密度の減少を引き起こし、これらの効果は5-HT1ARアゴニストの投与によって防止されることを示す研究もある（Yan et al, 1997）。 これらの結果と同様に、シナプス形成のピークと一致する生後15ヶ月のマウスの海馬の器官型培養で海馬の5-HT1ARを刺激すると、ERK1/2とPKCが順次活性化され樹状突起スパイン密度とシナプス形成が増加しますが (Mogha et al., 2012), その詳しいメカニズムは解明されていません。 In vitroの研究では、5-HT1ARの活性化は、マウス神経芽腫の神経突起の数と長さの両方を増加させることが示されている（Frickerら、2005年）。 ラット海馬の初代培養物を用いた私たちの最近発表された研究は、2DIVでの5-HT1ARの刺激が二次神経突起の成長を促進することを示した（Rojasら、2014）。 5-HT1ARを介した神経突起伸長制御の分子機構は、まだ解明されていない。
そのほか、生後3〜5週間の発生期間中にWAY-100635で5-HT1ARをin vivoで薬理的に遮断すると、CA1ニューロンにおける頂端樹状突起木の分岐点が著しく増加する（フェレイラら、2010年）。 さらに、マウス海馬の初代培養（5 DIV）において、5-HTによる刺激は、錐体成長における糸状アクチンの脱重合を促進することが記載されており、この効果はWTマウスで観察されたが、5-HT1ARのKOマウスでは見られなかった（Ferreira et al.、2010年）。 したがって、5-HT1ARはアクチン動態を制御し、樹状突起の成長を抑制することで、発達のある時期に神経細胞の結合性を調節することが示唆されています（Ferreira et al.） これらの知見を総合すると、5HT1ARはシナプス形成を促進する一方で、樹状突起の成長を抑制していることが分かります。
Activation of the 5-HT1AR in Non-Neuronal and Neuronal Cells and Its Relationship with the PI3K-AKT-GSK-3β Pathway
Systemic administration of 8OH-DPAT in mice in hippocampus increase phosphorylation at Thr308 and in less degree, Ser473 of Akt (Polter et al…, 2012). これらの変化は、GSK-3βの不活性化リン酸化（9Ser；Leemhuisら、2004；PolterとLi、2011）の増加と相関しており、この効果は、特異的5-HT1ARアンタゴニスト、WAY-100635によって減弱される。 全身投与は、海馬とは異なる構造のセロトニン作動性ニューロン上の自己受容体、またはヘテロ受容体の活性化の両方を含む可能性があるため、in vivo研究の解釈は複雑である。 したがって、GSK-3βのリン酸化の変化は、異なる脳部位に存在する5-HT受容体の間接的な作用が寄与している可能性がある。 興味深いことに、GSK-3β活性はいくつかの微小管関連タンパク質（MAP）の活性を制御し、発生過程において、微小管のダイナミクスを必要とする軸索の成長と誘導を指示すると考えられている（Garrido et al.、2007年）。 5-HT1ARの活性化とAktおよびGSK-3βのリン酸化との因果関係については、培養神経細胞では十分に明らかにされていない。 5-7DIVの海馬ニューロンでは、5CT、8OH-DPATおよび5-HTは、Ser473でのAktのリン酸化を増加させる（Cowenら、2005）。 さらに、より成熟した海馬の培養（17DIV）において、5-HTまたは8OH-DPATの刺激は、Ser473でAktのリン酸化を増加させ、phospho-GSK3βを上昇させる（Chenら、2007年）。 興味深いことに、5-HT1ARは17 DIVで海馬ニューロンの軸索におけるミトコンドリア運動を促進し、この効果はAktによって促進されるGSK-3βの抑制によってもたらされることが報告されている(Chen et al, 2007; 図1）。
これまでの証拠から、5-HT1ARの活性化とAktのリン酸化の関係が示されているが、これがCHO細胞で述べたのと同様にPI3Kの活性に依存するかどうかはまだ不明である（Hsiungら、2005; 図2）。 しかし、海馬組織では、5-HT1ARはGαi/0を介して伝達されるため、βγ複合体はGIRKを介して神経活動を制御するだけでなく、非神経細胞株で示されているように、PI3Kを活性化し、Aktのリン酸化を刺激する可能性も考えられる。 今後、神経細胞培養において、神経細胞内の 5-HT1AR の分布に応じた PI3K と Akt の活性化、およびその下流のエフェクターとの因果関係を明らかにすることが重要である。 さらに、ラット大脳皮質初代培養細胞において、5-HT1ARの活性化は微小管の不安定化を促進し、NMDA受容体のNR2Bサブユニットを含む小胞の樹状突起への輸送を減少させ、したがってチャネル伝導を減少させることが報告されている（Yuenら、2005）。 これらのことから、5-HT1ARは微小管の再編成を制御し、オルガネラと受容体の両方の輸送を制御することができることがわかった。 5-HT1ARのシグナル伝達を調節するメカニズム
組換え細胞系で発現する様々なGPCRはホモダイマーやヘテロダイマーを形成することが報告されている。 GPCRの二量体/オリゴマーは、リガンド結合親和性や薬理プロファイル、Gタンパク質結合、受容体トラフィッキングや脱感作など、非結合型受容体といくつかの点で異なることが示唆されている (Milligan, 2007)。 5-HT1AR はトランスフェクトされた HEK 293 細胞においてホモダイマーを構成することが知られていますが、アゴニストはモノマーの相互作用を促進し、アンタゴニストの存在はダイマーの形成を減少させます (Łukasiewicz et al., 2007)。 興味深いことに、5HT1ARはいくつかのGPCRとヘテロ二量体を形成し、個々の受容体と比較して異なる挙動を示す新しい受容体種を作り出す可能性もある。 例えば、5-HT1ARあるいはmu-オピオイド受容体を発現する細胞を特定のアゴニストで刺激すると、どちらの場合もMAPKカスケードの活性化が引き起こされ、30分の刺激後に脱感作が起こります。 しかし、両方の受容体が共発現している場合、5-HT1AR/μ-オピオイドヘテロダイマーの一方の受容体の活性化は、他方の受容体のMAPK活性化を抑制する（Cussacら、2012年）。 一方、神経芽腫N1E-115細胞を用いた生化学的研究により、5-HT1ARは二量体とホモオリゴマーを形成し、細胞膜では二量体が優勢であることが明らかになりました（Kobeら, 2008; Woehlerら, 2009）。 さらに、5-HT1ARの二量体の解離や高次ホモオリゴマーへの結合のキネティクスは、リガンド結合の影響を受けない（Kobe et al.） 例えば、5-HT1AR-5-HT7Rヘテロダイマーの特異的な形成は、タグ付き受容体をトランスフェクトしたN1E-115細胞における共免疫沈降とフォースター共鳴エネルギー移動（FRET）アプローチによって証明された（Rennerら、2012年）。 さらに、この研究は、両方の受容体が同レベルで発現している場合、5-HT1AR-5-HT7R種の形成が5-HT1AR-5-HT1ARホモダイマーと比較して有利であることを示した（Rennerら, 2012）。 Xenopus卵母細胞における組換えタンパク質発現を用いた機能解析により、5HT1ARと5HT7Rの共発現は、5HT7RによるGsの活性化には影響を与えずに、5HT1ARによるGαiおよびGIRKチャネル活性の活性化を減少させることが示された（Rennerら、2012年）。 この研究はまた、両方の受容体が海馬の培養神経細胞に内因的に発現していること、そして5-HT7RをsiRNAでノックダウンした後、GIRK活性が5-HT1ARアゴニストによって減少することを示した（Rennerら、2012年）。 この証拠と、脳溶解液における両受容体の共免疫沈降（Rennerら、2012年）は、5-HT7Rの存在によって5-HT1ARシグナル伝達が負の制御を受けていることを示唆している。 さらに、発生過程において5HT1ARはその発現と分布が変化すること（すなわち、somato-dendritic shift; Patel and Zhou, 2005）、5-HT7Rがその発現を低下させるという知見（Kobe et al, 2012）、生体内ではヘテロ二量体受容体の割合にばらつきがあり、それが5-HT1ARを介した5HTシグナルに影響を与えていると考えるのが妥当であろう。
結論
まとめると、いくつかの研究が異種システムにおいて5-HT1ARといくつかのシグナル伝達経路の結合を示しているが、これらの経路のうち、主に神経細胞の発生、神経細胞の興奮性、生存に関連する神経細胞系で研究されたものはごくわずかであった。 さらに、体細胞受容体は、神経細胞の生存の維持、遺伝子発現の制御、神経細胞の興奮性の維持に関与していると思われる。 一方、樹状突起に存在する受容体は、樹状突起の伸長や分岐により密接に関連していると考えられます。 今後，5-HT1ARの脳領域や神経細胞特異的なシグナル伝達機構，他の受容体とのヘテロ二量化による調節機構を解明し，発達期や気分障害における5-HTの作用に重要な役割を果たしている可能性があるため，さらなる研究が必要とされている。
利益相反声明
著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で行われたことを宣言する。
謝辞
この研究はチリ大学Fondo Central de Investigación、CONICYTからの博士号取得研究助成により行われました。 また、この論文では、「膀胱と膀胱の関係」、「膀胱と膀胱の関係」、「膀胱と膀胱の関係」、「膀胱と膀胱の関係」、「膀胱と膀胱の関係」、「膀胱と膀胱の関係」、「膀胱と膀胱の関係」、「膀胱と膀胱の関係」、「膀胱と膀胱の関係」、「膀胱と膀胱の関係」の4つを取り上げた。 セロトニン1A受容体のアゴニスト刺激は、神経細胞HN2-5細胞においてマイトジェン活性化プロテインキナーゼを介して無酸素誘導アポトーシスの抑制を引き起こす。 J. Neurochem. 72, 1489-1496. doi: 10.1046/j.1471-4159.1999.721489.x
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