Frontiers in Neurology

Introduction

横洞狭窄は、臨床の現場では慢性片頭痛や慢性緊張型頭痛の患者さんによく見られる脳MRI所見ですが、体系的に評価している研究はほとんどありません（1-4）。 これまでに報告された横静脈洞狭窄症の有病率は，慢性緊張型患者のシリーズで9％，難治性慢性片頭痛患者44名で92.8％と幅がある（1，3）。 これらの患者における横静脈洞狭窄症の有無を調べることの重要性は、特に薬物治療に抵抗性の場合、乳頭腫を伴わない特発性頭蓋内圧亢進症（IIHWOP）を除外する必要性から生じるものである。 IIHWOPに起因する頭痛は、慢性片頭痛や慢性緊張型頭痛に類似する場合があり、その判別は臨床的に困難である(5, 6)。 IIHWOPの診断は、脳脊髄液の開口圧の上昇だけでなく、空鞍、視神経の蛇行を伴うまたは伴わない視神経周囲のくも膜下腔の膨張、後硬膜の扁平化、横静脈洞の狭窄（表1）のうち少なくとも3つが存在することで示唆できる(7)。 これらの放射線学的特徴のうち、横静脈洞狭窄症は、感度84.4％、特異度94.9％（95％CI、91.7-96.9％）で、診断に最も適した特徴として認められています(8)。 横静脈洞狭窄症とIIHWOPの間に双方向性の相関がある可能性が以前に報告されているが(9)、頭痛患者における横静脈洞狭窄症の役割についてはまだ議論の余地がある。 さらに、横静脈洞狭窄症は一般人口の約3分の1にも認められるとされています(10, 11)。 実際、MR画像所見が正常な100人のうち31％に、磁気共鳴静脈造影（MRV）により横溝狭窄の証拠があった(10)。 より最近では、CT血管造影法を用いて、連続した「健康な」355人の被験者において、横静脈洞狭窄の有病率は38％であった(11)。 偽小脳症症候群の診断基準（7）

本研究の目的は、予防的治療に抵抗性の慢性片頭痛および慢性緊張型頭痛患者のうち頭蓋内圧亢進症患者を特定するためにMRVにおける洞狭窄の臨床頻度と診断的役割を明らかにすることであった。

材料と方法

成果指標

本研究の主要評価項目は、一連の難治性慢性頭痛（慢性片頭痛および慢性緊張型頭痛）患者における横洞狭窄の頻度を解析することであった。

副次的評価項目は、頭蓋内圧亢進患者を特定するための横静脈洞狭窄症とCSF開口圧の相関を評価し、CSF離脱後の横静脈洞狭窄症の変化を評価することであった。

標準的なプロトコルの承認と患者の同意

この前向き研究は、優れた臨床実践の原則と一致し、研究プロトコルは、イタリア・ボローニャの地元保健サービスの地方倫理委員会によって承認されました（No. 12017/CE）。 すべての患者が研究参加について書面によるインフォームドコンセントを行った。

参加者

難治性慢性頭痛（慢性片頭痛および慢性緊張型頭痛）の患者40名は、過去の研究（12）の一環として、2013年9月から2016年2月まで、イタリアのボローニャのIRCCS神経科学研究所三次頭痛センターでMRVを前向きに受診した。 頭痛のタイプの診断は、国際頭痛障害分類-3ベータ版基準に従って確定し、さらに新しい国際頭痛障害分類-3版基準に従って確定した（13、14）。 難治性とは、適切な用量の予防療法を少なくとも3回試行し、薬の使い過ぎの場合は少なくとも1回解毒を試みたものの失敗と定義した。 不十分な反応とは、受け入れられているガイドライン（15、16）に従い、片頭痛または緊張型の予防に適切と考えられる安定した用量で少なくとも3ヶ月の治療を行った後、臨床的に意味のある改善が見られないことと定義された。 頭痛の臨床的特徴、関連する症状、潜在的な関連する併存疾患、併用薬に関する詳細な情報は、以前に報告したように、対面式の構造化面接によって収集した(12)。

研究プロトコル

この前向き研究では、各患者はCSF開放圧測定前にMRVを実施した。 腰椎穿刺の手順、結果の完全な詳細については、別の場所で詳述されている(12)。 簡単に説明すると，髄液離脱が慢性片頭痛の持続的寛解をもたらす可能性を示唆する過去の知見に従って，開口圧が200mmH2O以上の患者に対して髄液離脱を行った：頭蓋内圧測定は抽出した髄液2mlごとに繰り返し，最大100mmH2Oまで行った（3，12）。 40例中9例（22.5%）で開頭圧>200mmH2O、うち2例は250mmH2O以上であった(12)。 開口圧>200の各患者はCSF離脱1ヵ月後にMRV検査を繰り返し、神経画像所見の変化を評価した。

被験者には8チャンネル脳配列コイル付き3T MRシステム（Signa 3T GE）を用いて検査を実施した。 検査はすべてT1、T2強調シーケンスとMRV検査であった。 MRV検査は、冠状面で取得した2次元飛行時間シーケンスと、k空間収集の楕円中心順位を用いた3次元造影超高速グラディエントエコー血管造影シーケンス（Time Resolved Imaging of Contrast Kinetics）により実施された。 Time Resolved Imaging of Contrast Kineticsシーケンスは頭部全体をカバーする矢状面の画像取得であった． ガドリニウムキレートの2mlのテストボーラスと10mlの生理食塩水を投与し、静脈相の正しい時間遅れを計算した（12）。 その後、ガドリニウムキレート造影剤30mlボーラスを2ml/sの速度で注入し、その後30mlの生理食塩水を2ml/sでフラッシュした後に血管造影シーケンスを取得した（12）

患者の臨床的特徴について盲検化した2名の神経放射線科医（F.T.とL.C）がPACS表示ワークステーションで造影MRVからのソース画像のレビューを行った。 冠状面および軸位面の1-2mm厚の切片を使用した矢状面のソース画像と体積の再フォーマット画像、および3次元最大強度投影再構成画像が検討された。 血管狭窄はcombined conduit score (CCS)を用いて判定した(17)。 CCSは、以下のように0-4スケールで評価し、Torcularから遠位S状静脈洞までの狭窄の最高度である右と左のスコアの合計と定義する。 0、不連続、1、低形成または内腔の断面直径の<25%と推定される重度の狭窄、2、中程度の狭窄（25-50%）、3、軽度の狭窄（50-75%）、4、有意な狭窄が見られない（75-100%）(17)。 狭窄はCCSスコア＜6824＞3と定義し、左右のスコアの合計でCCSとした(17)。 狭窄はまた、両側性、片側性、または欠如と定義された。 意見の相違はコンセンサスによって解決された。 副鼻腔狭窄の程度は開口圧，BMI，罹病期間などの臨床的特徴と相関していた． 5670>

Statistics

すべてのデータはSPSSソフトウェアパッケージ（バージョン21、IBM Analytics）を使用して分析した。連続変数の比較にはt検定またはMann-Whitney検定が適宜用いられ、カテゴリー変数にはカイ二乗検定が採用された。 結果は、平均値±標準偏差、四分位範囲付き中央値、またはパーセンテージで表された。 Spearman二変量検定は、選択された変数間の相関の強さを検出するために使用された。 p < 0.05の値は、統計的に有意であるとみなされた。 5670>

Results

40名の患者（女性32名、男性8名、平均年齢49.4±10.8、平均BMI26.7±6.4）で分析が実施された。 39名が慢性片頭痛，1名が慢性緊張型頭痛とそれに付随する片頭痛であった。 人口統計学的特徴およびベースラインの臨床的特徴を表2に示す． 全例で脳実質は正常であった． 19例（47.5%）に横静脈洞狭窄のMRV証拠があった：両側性7例（17.5%、CCSは1から4）、片側性12例（30%、左側11、反対側1）（CCSは4から6）であった。 残りの21例（52.5%）のMRV検査では、横静脈洞狭窄症は認められなかった（CCS、7または8）（表2）。 開口圧<200mmH2Oの患者と開口圧>200mmH2Oの患者では、人口統計学的および臨床的特徴、CCSスコア、片側/両側狭窄の有無に統計学的有意差はなかった（表3）。 開口圧による横静脈洞狭窄所見の分布の詳細を表4に示す。 特に、開口圧>250mmH2Oの2名のうち、1名は両側洞狭窄、もう1名は狭窄を認めないものであった。 Spearman二変量検定では，開口圧とCCSスコアの間に相関は認められなかった． BMI値は狭窄のない群（平均25.85，SD5.90），片側（平均27.92，SD7.11），両側（平均27.44，SD7.29）で有意差はなかった（p = 0.616）． さらに、BMIと疾患期間との間に関連は検出されなかった。 CSF離脱1ヵ月後に開口圧>200mmH2Oとなった9例では，神経画像所見およびCCSスコアに変化は認められなかった。 1か月後の経過観察では、9例中7例が離脱後の臨床的改善を報告した。 表2

表2.頭痛に対するCSF中止の効果

表5

に簡単に報告されている。 研究サンプルの人口統計学的およびベースライン臨床特性。

Table 3. 開口圧力（OP）< 200 mmH2Oの患者とOP > 200 mmH2Oの患者（グループ1および2）の特徴の比較.

Table 4. 開口圧測定に基づく、我々のサンプルにおける横静脈洞狭窄の分布

Table 5. 脳脊髄液（CSF）抜去を行った患者の特徴

Discussion

本研究において、予防治療に抵抗性の慢性頭痛（慢性片頭痛および慢性緊張型頭痛）患者における横静脈洞狭窄の比較的高い頻度（47.5%）を発見した。 これまでに報告された横静脈洞狭窄症の頻度は、慢性緊張型頭痛患者198人のシリーズにおける9％から、反応のない慢性片頭痛患者44人における92.8％までである（1-4）（表6）。 確かに、我々の所見は、この後者の難治性慢性片頭痛患者のシリーズで以前に報告されたものよりかなり低いが、非選別の慢性片頭痛患者83人のシリーズで見られたもの（50.6%）と同様である（3、4）。 これらの不均一な結果は，研究間で使用されたMRV技術の均質性の欠如によって部分的に説明されるかもしれない。 慢性頭痛患者における横静脈洞狭窄症を調査した先行研究の概要

さらに、我々の結果は、慢性片頭痛および慢性緊張型頭痛患者において、開口圧力とは無関係に、横静脈洞狭窄症は両側（17.5%）または片側（30%）であることが確認された。 興味深いことに、我々のサンプルにおける片側性横静脈洞狭窄症の有病率は、一般人口における33％の報告と一致する(11)。 一方，我々の両側性横静脈洞狭窄症有病率（17.5％）は健常者（11）の5％より有意に高かった。

全体として，我々の結果は横静脈洞狭窄が難治性患者に頻繁に見られる放射線的特徴であることを示唆しているが，その役割はまだ不明である。 この神経画像的特徴は慢性片頭痛の危険因子あるいは併存疾患である可能性があると推測される。 一方，この所見だけをもって，慢性片頭痛や慢性緊張型頭痛の患者における頭蓋内圧亢進の単独の特徴であると考えるべきではないだろう。 実際，CCSスコアと髄液開口圧の間に相関は認められなかった． また，横静脈洞狭窄は，以前報告したように髄液抜去後も持続していた（18）． このことは，頭蓋内圧正常化後に狭窄が可逆的になることを示す最近の証拠と対照的である（19，20）． また，横静脈洞狭窄症は頭蓋内圧亢進の一因に過ぎないという仮説（9,12）も否定できない． 最近のレトロスペクティブ研究はこの仮説を支持し、頭蓋内圧亢進の個々の放射線学的特徴（横静脈洞狭窄、空鞍、視神経鞘径、後硬膜の平坦化）は、開口圧上昇の診断に十分な特異性を持たなかったと報告している。 逆に、これら4つのMRI特徴のうちどれか3つの組み合わせは、頭蓋内圧亢進症に対してほぼ100％の特異性と64％の感度を持つことがわかった(21)。 5670>

本研究の強みは，頭蓋内静脈系の構造的な詳細を把握できる3T MR装置を用いて，全例が連続的に評価されたことである。 本研究の主な限界は，サンプルが比較的少ないこと，対照群がないこと，フォローアップ時にCSF開口圧を測定していないことである。 さらに、実施可能性の理由から、患者は追跡期間中に1回のみMRVを受け、休薬後1ヶ月を最初の追跡調査として設定した。 5670＞＜2489＞結論＜1156＞＜8719＞横静脈洞狭窄症は慢性頭痛患者、主に難治性慢性片頭痛において頻繁にみられる放射線学的所見である。 慢性頭痛の患者における有病率は、一般人口よりもわずかに高い。 しかし、片側または両側の横静脈洞狭窄症の所見は、頭蓋内圧亢進症を示唆するものではありません。 横静脈洞狭窄症が慢性頭痛の危険因子あるいは併存症である可能性があるかどうかは，より大規模な疫学研究で評価する必要がある。

Data Availability Statement

この研究のために作成したデータセットは，対応する著者に依頼すれば入手できる。 5670>

Author Contributions

VF, GP, LC, FT, CL, and SC designed the study. VF、GP、LC、FT、CL、MM、RA、SCはデータを取得した。 SA-Rはデータを解析した。 全著者がデータを解釈し、原稿の修正に貢献し、提出された原稿を読み、承認した。 原稿はVFとSCが作成した。 GPはAllergan plcの諮問委員を務め、TevaおよびAllergan plcとの講演契約やコンサルティング活動に対して謝礼を受け取っている。 CLはSanthera Pharmaceuticalsから講演謝礼と会議旅費の支払いを受けています。 PC は、Allergan Italia、AbbVie srl、Chiesi Farmaceutici、Teva、UCB Pharma S.p.A., Zambon から講演契約またはコンサルティング活動に対する謝礼を受領しています。 SCは、Teva、Novartisとの講演契約またはコンサルティング活動に対する謝礼を受け取った。

残りの著者は、潜在的な利益相反と解釈できる商業的または金銭的関係がない状態で研究が行われたことを宣言している。

謝辞

著者らは、言語支援を行ったCecilia Baroncini嬢に感謝したい。 本研究のデータは、17th Biennial Migraine Trust International Symposium, London, 6-9 September 2018 (22) で発表されていた.

.