WARNINGS
PRECAUTIONS のセクションの一部として含まれる。
PRECAUTIONS
骨髄抑制
好中球減少、貧血および血小板減少で示される骨髄抑制は、NAVELBINEを単剤およびシスプラチンと併用した患者において発現しています。 好中球減少症はNAVELBINEの主要な用量制限毒性です。 グレード3-4の好中球減少は、NAVELBINEを週30mg/m²で投与された患者の53%に発生しました。 骨髄抑制による投与量調節は51%の患者で発生しました（試験2）。 NAVELBINEを週30mg/m²で投与した臨床試験では、好中球減少により8%の患者で発熱や敗血症による入院が発生しました。 敗血症による死亡は患者の1%に認められました。 好中球減少の最盛期は投与後7～10日で、好中球数は通常その後7～14日で回復します。
NAVELBINEの各投与前に全血球数をモニターしてください。 好中球数が<1,000個/mm³の患者にはNAVELBINEを投与しないでください。 NAVELBINEの投与量の調整は、治療当日に得られた好中球数に基づいて行ってください。
肝毒性
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）とビリルビンの上昇によって現れる薬剤誘発性肝障害は、NAVELBINEを単剤および細胞毒性薬剤と併用している患者で発生しています。 NAVELBINEの投与開始前および投与中は定期的に肝機能を評価するようにしてください。 総ビリルビン値が正常値の2倍以上に上昇した患者には、NAVELBINEを減量してください。
重度の便秘と腸閉塞
NAVELBINEを投与中の患者では、重度で致命的な麻痺性イレウス、便秘、腸閉塞、壊死、穿孔が発生することがあります。 便秘、腸閉塞、麻痺性イレウスの可能性を軽減するため、十分な食物繊維の摂取、水分補給、便軟化剤の使用を考慮した予防的な腸管レジメンを実施してください。
浸潤と組織損傷
NAVELBINEの浸潤により、重度の炎症、局所組織壊死、血栓性静脈炎が生じる可能性があります。
神経毒性
重度の神経障害を含む感覚神経障害および運動神経障害がNAVELBINEを投与された患者に発生します。 NAVELBINE投与中は、知覚異常、知覚過敏、反射減退、筋力低下などの神経障害の徴候や症状の新規または悪化がないか、患者を監視してください。 8068>
肺毒性と呼吸不全
NAVELBINEを投与された患者さんでは、重度の急性気管支痙攣、間質性肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）などの肺毒性が発現しています。 間質性肺炎とARDSには死亡例も含まれています。 ビノレルビン投与後の間質性肺炎およびARDSの発症までの平均時間は1週間（範囲3～8日）でした。 原因不明の呼吸困難が発生した患者、または肺毒性の何らかの証拠がある患者には、NAVELBINEを中断してください。 間質性肺炎またはARDSが確認された場合は、NAVELBINEを永久に中止してください。
胚・胎児毒性
動物実験の知見と作用機序から、NAVELBINEは妊婦に投与されると胎児に悪影響を及ぼす可能性があるとされています。 マウスおよびウサギを用いた動物生殖試験において、ビノレルビンをヒト治療量の約0.33倍および0.18倍の用量で投与した場合、胚・胎児毒性が認められました。
妊婦に対して、胎児に対する潜在的危険性を勧告しています。 生殖能力を有する女性には、NAVELBINEによる治療中および最終投与後6カ月間は効果的な避妊を行うよう助言してください。
非臨床毒性学
発がん、変異原性、生殖能力障害
NAVELBINEの発がんの可能性は研究されていません。 Vinorelbineはin vivoで染色体数およびおそらく構造に影響を与えることが示されています（チャイニーズハムスターの骨髄細胞で倍数性、マウスで小核試験陽性）。 Ames試験で変異原性は認められず、マウスリンパ腫TK Locus試験で結論は出ませんでした。
ビノレルビンは、ラットに週1回投与（9mg/㎡、ヒト用量の約1/3）または隔日投与（4.2mg/㎡、ヒト推奨用量の約0.14倍）で交尾前・交尾中の生殖能力に統計的有意差をもって影響を与えなかったと報告されています。 雄ラットにおいて、vinorelbineを週2回、13週間または26週間、それぞれ2.1および7.2mg/㎡（ヒト推奨用量の約0.07倍および0.24倍）の用量で投与すると、精子形成および前立腺/精嚢分泌が減少した。
特定集団における使用
妊娠
リスクの要約
動物実験の知見および作用機序から、NAVELBINEは妊婦に投与されると胎児に害を及ぼす可能性があります。 利用可能なヒトでのデータは、重大な出生異常、流産、母体または胎児の有害な転帰の薬物関連リスクについて知るには不十分です。 マウス及びウサギを用いた動物生殖試験において、ビノレルビンの投与量がヒト治療量の約0.33倍及び0.18倍で胚及び胎児毒性が観察された（データ参照）。 胎児への潜在的なリスクについて妊婦に助言してください。
米国の一般集団において、臨床的に認められた妊娠における重大な出生異常及び流産の推定バックグラウンドリスクは、それぞれ2～4％及び15～20％とされています。
Data
動物実験
マウス胚・胎児発生試験において、9mg/㎡以上の用量レベル（体表面積に基づくヒト推奨用量の約0.33倍）でビノレルビン単回投与は胚毒性及び胎児毒性を示しました。 妊娠ウサギに5.5 mg/m²（体表面積でヒト推奨用量の約0.18倍）以上の用量のビノレルビンを器官形成期に6日間隔で投与した場合、胚毒性及び胎児毒性があった。 いずれの種においても母体毒性を引き起こさない用量では、ビノレルビンの投与により胎児体重の減少および骨化の遅延が認められました。
授乳
リスク概要
ヒト乳汁中のビノレルビンの存在、授乳児への影響または乳汁分泌に関するデータはありません。 母乳育児中の乳児にビノレルビンによる重篤な副作用が生じる可能性があるため、NAVELBINEによる治療中および最終投与後9日間は授乳しないよう助言してください。
妊娠可能な女性および男性
妊娠検査
妊娠可能な女性では、NAVELBINE投与開始前に妊娠状態を確認する。
避妊
女性
NAVELBINEは妊娠女性に投与した場合、胎児に悪影響を及ぼす可能性がある。 生殖能力を持つ女性患者には、NAVELBINEによる治療中および最終投与後6カ月間は有効な避妊を行うよう助言してください。
男性
NAVELBINEは精子に損傷を与える可能性があります。
不妊症
男性
動物実験によると、NAVELBINEは男性における生殖能力を損なう可能性があります。
小児用
小児患者におけるNAVELBINEの安全性および有効性は確立されていません。
NAVELBINEを33.75mg/㎡（35例）または30mg/㎡（11例）の用量で毎週6週間投与し、2週間の休養を取った場合のシングルアーム試験結果（8週間コース）が検討されています。 横紋筋肉腫または未分化肉腫（N=21人）、神経芽腫（N=4人）、中枢神経系（CNS）腫瘍（N=21人）などの再発固形悪性腫瘍の1～25歳（中央値11歳）の患者46人が登録されました。 最も重大なグレード3または4の血液学的副作用は、好中球減少症（70％）および貧血（33％）であった。 グレード3または4の主な非血液学的副作用は、運動ニューロン障害（15％）または脳神経障害（13％）、低酸素症（13％）、呼吸困難（11％）であった。 横紋筋肉腫または未分化肉腫の患者さん21名中2名に、客観的な腫瘍反応が認められました。 8068>
Geriatric Use
第1、2、3試験においてNAVELBINE単剤およびシスプラチンとの併用投与を受けた769名の患者のうち、247名が65歳以上であり、NAVELBINE単剤およびシスプラチンとの併用投与を受けた患者のうち、247名が65歳以上でした。 これらの患者と若年患者との間で、安全性、有効性、薬物動態パラメータに全体的な差異は認められませんでした。
肝障害
NAVELBINEの薬物動態に及ぼす肝障害の影響は評価されていませんが、肝臓はNAVELBINEの代謝において重要な役割を担っています。 ASTの上昇はNAVELBINEを単剤で投与された患者の>60%に認められました(6%がグレード3-4)。 したがって、肝障害のある患者には注意が必要です。 血清総ビリルビン濃度が高い患者に対しては、NAVELBINEの投与量を減らしてください。