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染色体20p11上のOVOL2遺伝子（616441）のプロモーターにおける異型性変異により後方多形角膜ジストロフィー1症が引き起こされるという証拠からこのエントリでは番号記号（#）が使用されています。
概要
後方多形性角膜ジストロフィー（PPCD）は角膜内皮細胞の形質転換と過成長を伴うまれな疾患である（Krafchak et al, 2005). PPCD患者では、これらの細胞は上皮の形態と遺伝子発現パターンを示し、異常な基底膜を生成し、時には緑内障のリスクを高めるような形で虹彩や近傍の構造物に広がります。 症状は、同じ家族内でも、非常に侵攻性の高いものから無症状で進行性のないものまで様々です。 診断される年齢は、多くの場合、人生の第2、第3の10年間です。
臨床的には、PPCDはデスメット膜と角膜内皮のレベルでの小胞、バンド、および多形性混濁によって特徴づけられる。 また、虹彩前面の癒着、虹彩の萎縮、瞳孔外反、内反症が生じることがあります。 時に、二次的な緑内障や角膜浮腫による重篤な視力障害を生じることがある。 超微細構造検査では、角膜内皮細胞は線維芽細胞および上皮様変化を示す（Liskovaらによる要約、2012年）。
Genetic Heterogeneity of Posterior Polymorphous Corneal Dystrophy
PPCDの他の型としては、染色体1p34上のCOL8A2遺伝子（120252）の変異によって起こるPPCD2（609140）、染色体1p34.3、染色体10p上のZEB1遺伝子（189909）の変異によるPPCD3（609141）、染色体8q22上のGRHL2遺伝子（608576）の変異によるPPCD4（618031）などがある。
臨床的特徴
本症はKoeppe (1916) によって初めて記述され、適切に説明できる名称としてkeratitis bullosa internaと呼ばれるようになった。 Schlichtingは、父親と4歳の娘に、デスメ膜の陥凹、小胞、多形混濁、間質の最深部の混濁を認めた。 Theodore (1939) は、3世代に渡って罹患者を出したと報告している。 McGee and Falls (1953)は一家を報告した。
Maumenee（1960）は、Walsh（1957）が先に報告した角膜内皮ジストロフィーの家族の3世代にわたる6人の患児を調査した。
Rubenstein and Silverman (1968)は母親と患児2名を観察した。 母子ともにDescemet膜の破裂があり、母には緑内障があった。
Pearceら（1969）は、先天性内皮角膜ジストロフィーを39人が有する5世代の英国人家系を報告した。 罹患女性の子孫に罹患女性の過剰と罹患男性の欠損という分離比の歪みが認められた。 生物学的な説明は得られず、性比の歪みは偶然の出来事であると結論づけられた。 角膜の混濁は生後間もない時期に進行し、通常、幼児期にはよく定着していた。 角膜後部の変化、すなわち内皮細胞の著しい減少とDescemet膜の肥厚が一次的なものであると考えられていた。
Kirknessら（1987）は、彼らがMaumeneeの先天性遺伝性角膜水腫と呼ぶ23人の患者を検討し、Pearceら（1969）が報告した常染色体優性遺伝の家族からの6人と他の家族からの確定的（8）または確率的（9）常染色体劣性遺伝（CHED；217700参照）17人とともに、その結果を報告している。 彼らは、出生時または幼児期から著しい角膜混濁があるにもかかわらず、視力発達はほとんど損なわれないことが多いとコメントしている。 角膜移植術は比較的良好な手術予後を示し，晩年に実施してもかなりの視力回復が期待できる。 彼らの経験では、劣性型は発症年齢が早く、医療機関に受診する年齢も早いことが示唆された。 Kirknessら（1987）は、進行性後面多形ジストロフィーは、臨床的にも組織学的にもCHEDと類似しているように見えることがあり、一部の権威者は、PPCDとCHEDは同じ発達異常のスペクトルの一部を表していると考えていると指摘している。
Heonら（1995）は、Cibisら（1977）およびKrachmer（1985）によって以前に記述された後期多形性ジストロフィーの5世代の家族を研究し、この障害に関連する特徴的な内皮の異常を持つ21人を同定した。 この患者のうち7人は、角膜移植後に病理組織学的に診断が確定された。 診断は4歳から40歳（平均25歳）でなされた。 視力は20/20から光を感じないものまであり，26眼（61％）は20/40以下の視力であった。 7例（33%）で両側角膜移植が必要であった。 全盲の1眼は、2回の角膜移植の失敗で咽頭炎になっていた。 同様に、光覚のある2眼のうち1眼は移植が失敗し、もう1眼は手術を受けたことはなかったが、コントロール不良の緑内障に伴う重度の間質性血管を有していた。 緑内障は9人（42％）に認められ、そのうち4人は眼圧をコントロールするために手術が必要であった。 臨床的に影響を受けていない家族には緑内障の人はいなかった。 8名（38%）に虹彩の異常があり、そのうち1名には虹彩角膜の癒着を伴うSchwalbe lineが顕著であった。
フォトエッセイの中で、Andersonら（2001）は、posterior polymorphous membranous dystrophyとiridocorneal endothelial syndromeの臨床と組織学的重複をレビューしている。 PPCDは両側性で、通常無症状、非進行性であり、すべての年齢で発症し、性差はない。 散発性虹彩角膜内皮症候群は、通常片側性で、症状があり、進行性であり、中年期に発症し、女性に多くみられます。 角膜浮腫、緑内障、虹彩の変化は虹彩角膜内皮症候群でより一般的である。 PPCDでは、内皮細胞は上皮様特性を示すことが多い。 著者らは、これら2つの内皮症を区別することは困難であると結論づけた。 彼らは、胚発生時の衝撃がPPCDを引き起こし、角膜発生後期の衝撃が虹彩角膜内皮症候群を引き起こす可能性があると考えた。 また、単純ヘルペスウイルスが虹彩角膜内皮症候群の原因として関与していることを指摘した。
Gwilliamら（2005）は、PPCDを持つ2つのチェコの大家族を調査し、それぞれ15人と16人の罹患者を得た。 最初の家系では，4人が続発性緑内障の兆候を示し，5人が角膜移植を受けた。2番目の家系では，7人が続発性緑内障を示し，4人が移植を受けた。 両家とも細隙灯検査で観察された変化は、病理学的内皮、地理的病変、小胞、デスメ膜と内皮のレベルでの多形性混濁であった。 家族の中には角膜浮腫、帯状角膜症、虹彩角膜周辺部癒着、虹彩萎縮、瞳孔外反、内反症などを示す者がいた。 視力は、両家とも20/20から光を感じない程度であった。 Gwilliamら（2005）は、チェコの患者のPPCDは、患者の35％に存在する二次的緑内障と角膜移植手術（29％）の高い割合が特徴であると述べ、Heonら（1995）が研究したフランス系カナダ人の家族も二次的緑内障と角膜移植の高い割合を示していることを指摘している。
Yelloreら(2007)は、5世代にわたるアメリカの大家族のうち29人をPPCDで調べ、10人を罹患者と分類した。 診断は、1つ以上の特徴的な角膜内皮の変化：スカラップバンド、周囲に灰色のハローを持つ小胞の集合体、および/または地理的な灰色の混濁の存在に基づいていた。 4人の患者は、視覚的に著しい角膜浮腫のために角膜移植を受け、そのうちの1人はPPCDに関連したコレクトピアと虹彩角膜癒着を示し、1眼は二次閉塞隅角緑内障、もう1眼は絶対緑内障であった。 切除された角膜ボタンの病理組織学的検査により，診断が確定された（可能な限り）． 他の6人は無症状で，臨床的特徴は数個の孤立した内皮小胞から軽度の角膜間質浮腫を伴う密に分布した内皮小胞とバンドまでであった． 1人の家族は、PPCDに典型的でない孤立した角膜内皮混濁を有しており、表現型が不確定であるとされた。 家族の誰も円錐角膜の特徴的な臨床的特徴を示さなかった（148300を参照）。
Davidsonら（2016）は，もともとPearceら（1969）によって報告された英国の血族を再調査し，現在は7世代にわたる36人の罹患者から構成されている。 患者は典型的に出生時からepiphoraとophobiaの症状を示し，1歳までに角膜の霞が認められた。 眼圧上昇や虹彩の異常は角膜移植前には認められなかった。 16名の患者の現在のデータによると、全員が少なくとも1回の角膜移植または角膜形成術を受けており、さらに続発性緑内障の手術も受けていた。 さらに、3人は人工角膜を使用し、3人は眼球の核出術を受けていた。 6歳と11歳の2人の患者の全層角膜の組織学的検査では、薄く不規則なデスメ膜、内皮細胞数の減少、デスメ膜より後方の物質の蓄積が見られ、軽度の角膜後面線維症と一致した。 Davidsonら（2016）も、もともとGwilliamら（2005）が報告した2家族とLiskovaら（2012）が報告した12家族を含む、チェコ共和国南西地域の16のチェコPPCD血統から100人以上の罹患者を調査しました。 これらの家系の患児は、滑らかな角膜後面の不規則性を示し、しばしば異常な外観の細胞の局所的な混濁と地理的な病変を有していた。 角膜内皮は、時折、多層化を示した。 角膜後面からの鏡面反射を顕微鏡で観察すると、さらに内皮細胞の形態異常と角膜後面の凹凸が確認された。 患者の1/3は少なくとも1眼に角膜移植を受けており、角膜移植を受けていない患者を含む約30％は続発性緑内障であった。 英国の血族とは対照的に，チェコの患者はいずれも出生時に角膜浮腫を認めず，最も早く症状が現れたのは5歳の子供2人であり，このコホートでは例外的に早かった． 75人のチェコ人患者のうち，18歳までに角膜移植を受けたのは6人だけであった． 本症は完全な浸透性であり，英国血族やチェコ人家族には全身的な関連は認められなかった．
病態
Heon ら（1995）は、角膜内皮は通常単層の細胞であり、発生完了後に分裂能が失われると述べた。 しかし、後方多形性角膜ジストロフィーでは、内皮はしばしば多層であり、デスモソーム、トノフィラメント、微絨毛の存在を含む上皮の他のいくつかの特徴を有している。 これらの異常細胞は分裂能力を保持し、海綿状網膜に伸展して最大40％の症例で緑内障を引き起こすとされている。
Jirsovaら（2007）は、PPCD患者の異常内皮は、KRT7（148059）およびKRT19（148020）が優勢で、サイトケラチンの混合物を発現していることを明らかにした。 KRT組成の観点から、異常なPPCD内皮は、単純上皮と扁平上皮の両方の特徴を共有し、増殖能を持つことがわかった。 Jirsovaら（2007）は、KRTの幅広い発現スペクトルは、おそらく内皮細胞が明確な上皮表現型に変化したことを示すものではなく、むしろ形質転換した上皮の分化を反映している可能性が高いことを示唆した。
Population Genetics
Liskova et al. (2012) はチェコの19家族から113人のPPCDを同定し、これは世界で最も多いPPCDの報告であるとしています。 人口との関連では、チェコ共和国の住民の少なくとも10万人に1人がPPCDを有している。 この疾患は比較的稀であるため、創始者効果が疑われました（マッピングの項を参照）。
Mapping
Cibisら（1977）とKrachmer（1985）により報告されたposterior polymorphous dystrophyを患う21人を持つ大家族において、Heonら（1995）は20q上のショートタンデム repeat polymorphism (STRP) マーカーによる連鎖性を証明した。 最も高いLodスコアはマーカーD20S45のθ=0.0における5.54であった。 4人の罹患者の組換え事象を解析した結果、疾患遺伝子はマーカーD20S98とD20S108の間の30cmの区間に存在することが判明した。
Pearceら（1969）とKirknessら（1987）によって報告され、CHED（217700参照）の常染色体優性形式と考えられる先天性内皮角膜変性症の大家族において、Tomaら（1995）は20番染色体上のマーカーとの連鎖を見出した。 最も高いlodスコアはマーカーD20S114のθ=0.026で7.20であった。 多点解析では、D20S48 と D20S471 の間で最大 9.34 の lod スコアが得られた。 Tomaら（1995）は、この2.7cmの領域がPPCDの遺伝子が存在する30cmの領域内にあることを指摘した。 常染色体優性遺伝のCHEDとPPCDのマッピングに用いられたマーカーの細胞遺伝学的位置に関する証拠の解析は、両方の遺伝子座が20番染色体の近心領域、すなわち、20p11.2-q11.2にあることを示した。 著者らは、PPCDと常染色体優性遺伝のCHED（いわゆる「CHED1」）は、対立遺伝子である可能性を示唆した（NOMENCLATURE参照）。
Aldaveら（2013）は、角膜内皮ジストロフィーの遺伝学についてレビューした。 Tomaら（1995）によって20番染色体にマッピングされた「CHED1」ファミリー（Pearceら、1969）の罹患者と、20番染色体の重複領域にマッピングされたPPCD1患者の所見の間の臨床、組織学的、超微細構造の類似性に注目して、Aldaveら（2013）は「CHED1」ファミリーが実際にPPCD1を持っているというのが最もらしいと述べている。
Molecular Genetics
もともとPearceら（1969）が報告していた20p染色体にマッピングするPPCDのイギリスの大親族において、Davidson et al. (2016)は全ゲノムシークエンシングを行い、OVOL2遺伝子のプロモーター内にヘテロ接合性重複（616441.0001）を同定し、これは家族内で疾患と完全に分離し、民族的にマッチしたイギリスの対照試料209個では見つかりませんでした。 Gwilliamら（2005）によってもともと記述された2家族およびLiskovaら（2012）によって以前に研究された12家族を含む16のチェコPPCD1血統において、Davidsonら（2016）は、OVOL2プロモーター内のc.-370T-C変異（616441.0002）に対する異型接合を確認し、これも疾患と完全分離し、コントロールでは見つかりませんでした。 遺伝学的に未解決のPPCDを持つ英国とチェコの8人のプロブランドのスクリーニングにより、英国の2人のプロブランドのOVOL2プロモーターにさらに2つの変異が見つかった（616441.0003と616441.0004）。 OVOL2の発現は、ヒト胎児や成人の角膜内皮では観察されなかったが、Davidsonら（2016）は、OVOL2プロモーター領域には複数の転写因子の結合部位があり、これらの転写因子の大部分がヒト角膜内皮細胞で発現していることに着目している。 トランスフェクトしたHEK293細胞を用いた機能解析により、4つの変異体のそれぞれがin vitroでプロモーター活性を有意に増加させることが実証された。 また、Davidsonら（2016）は、OVOL2がPPCD3に関連するZEB1遺伝子の直接抑制因子として知られていると述べ、OVOL2-ZEB1フィードバックループの調節異常がPPCD1の発症メカニズムに関連している可能性が高いと示唆しました。
Associations Pending Confirmation
VSX1ホメオボックス遺伝子の変異とPPCDとの関連の可能性については605020.0002項を参照。
除外研究
Heonら(1995)が20番染色体にマッピングしたPPCDの大家族でSSCP解析とダイレクトシークエンスにより、VSX1遺伝子の変異を除外している。
20番染色体にマッピングされたPPCDを持つチェコの2家族において、Gwilliamら（2005）は候補遺伝子VSX1を除外し、VSX1は角膜内皮ジストロフィーの共通の原因ではないかもしれないと示唆した。
20番染色体にマッピングされたPPCDのうち、VSX1遺伝子の変異が除外された2家族（うち1家族はHeonら（1995）が最初に研究した家族）で、Hosseiniら（2008）は3つの候補遺伝子、RBBP9（602908）、ZNF133（604075）、SLC24A3（609839）を解析したが変異は発見されなかった。
Gwilliamら（2005）が染色体20p11.2にマッピングしたPPCDを持つチェコの2家族のプロバンドにおいて、Liskovaら（2012）は候補遺伝子ZNF133の配列を決定したが、発症する変異は見出せなかった。 また、罹患者1名の20番染色体CGH高密度解析では、20p12.1-p11.23に微小欠失や重複は見つからなかった。