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遺伝性平滑筋腫症と腎細胞癌（HLRCC）とも呼ばれる腎細胞癌を伴うまたは伴わない多発性皮膚および子宮平滑筋腫症は、染色体1q43上のフマル酸ヒドラターゼ（FH；136850）をコードする遺伝子に生じた異形成により起こるので、この項目には番号記号（#）が用いられている。
FH遺伝子のホモ接合体変異はフマラーゼ欠損症（FMRD; 606812）を引き起こす。
解説
遺伝性平滑筋腫症と腎細胞がんは、3つの腫瘍の可変性発症が特徴の常染色体優性腫瘍素因症候群である。 皮膚毛巣筋腫は基本的に40歳までにすべての患者に発生し、子宮平滑筋腫（筋腫）、まれに平滑筋肉腫は平均30歳（範囲、18～52歳）で、2型乳頭状腎細胞癌は平均46歳（範囲、17～75歳）、患者の約20％に発生する。 2型乳頭状腎細胞がんは、好酸性の細胞質と偽層化した核を持つ大きな腫瘍細胞を特徴とする病理学的サブタイプで、侵攻性の臨床経過を示す。 FH遺伝子変異を有する患者の一部は集合管腎細胞癌を発症することがある。 HLRCCにおける管理の主眼は、腎癌による疾患および死亡の予防である（Gardieら、2011年、Smitら、2011年、およびLehtonen、2011年による要約）。
乳頭状腎細胞癌の一般的な議論は、RCCP1（605074）を参照のこと。
臨床的特徴
Kloepferら（1958）は皮膚の多重平滑筋腫の3人のイタリア半一従者を報告した。 両親と共通の祖父母は罹患していないことが知られていたが、すべての重要な個体は検査されていない。 皮膚腫瘍は平滑筋線維で構成され、立毛筋から発生すると考えられていた。
Rudnerら(1964)は、多発性皮膚平滑筋腫と子宮平滑筋腫に対する子宮摘出歴のある一卵性双生児を記載した。 Mezzadra（1965）は子宮筋腫を伴う皮膚平滑筋を持つ3世代にわたるイタリア人家族を報告した。 Reedら(1973)も子宮筋腫との関連性を強調している。 Engelke and Christophers (1979)は、子宮筋線維腫の発症年齢が異常に早いことについてコメントした。 Guilletら(1987)は、多発性皮膚平滑筋腫と子宮筋腫が関連した非家族性の症例を報告した。
Launonenら（2001）は、子宮平滑筋腫および乳頭状腎細胞癌の素因を有する癌症候群の臨床的、病理組織学的、および分子学的特徴を報告した。 彼らが研究したフィンランドの家族では、11人が子宮平滑筋腫を、2人が子宮平滑筋肉腫を有していた。 7人に皮膚結節の既往があり、そのうち2人は皮膚平滑筋腫症であることが確認された。 腎臓癌4例は、若年（33歳から48歳）女性に発生し、ユニークな自然史を示した。 これらの腎臓癌はすべて明瞭な乳頭状組織を示し、診断時には転移を伴う片側の孤立性病変として現れた。 もう一つの小さな家族も研究された。
HLRCCとFH遺伝子のN64T変異（136850.0004）を持つ55歳の男性において、Carvajal-Carmonaら（2006）は精巣のライディッヒ細胞腫瘍を同定した。 彼らは、これがHLRCCの表現型スペクトルの一部であることを示唆した。
フランス国立癌研究所研究の一環として、Gardieら（2011）は、遺伝的に確認されたHLRCCを持つ44家族を同定した。 皮膚平滑筋腫は44家族中37家族（84.1％）で、罹患者151人中102人（67.5％）で発生した。 子宮平滑筋腫は32家族で、93人の女性罹患者のうち76人（81.7％）に発生した。腎腫瘍は15家族（34％）で、151人の罹患者のうち27人（17.9％）に発生した。 腎細胞癌の診断時の平均年齢は43歳（範囲：28〜70歳）であった。 27例中20例（74.1％）が転移性腎細胞癌で死亡した。 4人の患者が孤立した2型乳頭状腎細胞癌を有しており、これが本疾患の唯一の症状である可能性を示している。 家族内変動が顕著であった。
レトロスペクティブ研究において、Smitら（2011年）は、遺伝的に確認されたHLRCCを有するオランダの14家族を分析した。 家族内変動があったが、すべての家族に少なくとも1人、人生の第2～第4世代の間に発現した多発性皮膚毛包筋腫のメンバーがいた。 これらの皮膚病変は時間とともに大きさと数を増す傾向があり、患者の約75％が痛みやかゆみを訴えた。 子宮平滑筋腫は21人の突然変異体保有者のうち17人に発生し、そのほとんど（86％）が40歳以前に発生した。 腎細胞癌は2つの血縁関係のない家族のうち1人に発生した。 1人は30歳の時に2型乳頭状腎細胞癌を、もう1人は2歳の時にウィルムス腫瘍を発症したが、関連があるかどうかは不明であった。 3番目の家系の患者は21歳の時に転移性腎臓癌で死亡したと報告されていた。 3人の突然変異体保有者は他の悪性腫瘍を有していた：2人は基底細胞癌、1人は白血病であった。 1人の患者は副腎腺腫を偶発的に持っていた。
遺伝
Kloepferら（1958）は、皮膚の多発平滑筋腫を持つイタリアの家族に基づいて、常染色体優性遺伝で透過率が減少することを示唆した。 Mezzadra(1965)はイタリア人3代にわたる子宮筋腫を伴う皮膚平滑筋腫の血統から不完全な浸透度の優性遺伝を支持した。
Weilbaecher（1967）は、3世代に5人の罹患者を持つスウェーデンの家族を観察し、男性から男性への伝染を認めた。 このような症例は、早期の接合後突然変異で説明できる。 分節性病変は通常、対応する非モザイク形質と同程度の重症度を示し、Happle (1997) はこれを1型分節性病変と呼んでいる。 しかし、時に、外周部に見られる病変の強さがはるかに顕著であることがある。 Happle (1997)は、この現象は、あまり強くないびまん性病変を引き起こしたのと同じ遺伝子座でのヘテロ接合性の喪失（LOH）によって説明できることを示唆した。 Happle (1997)は、皮膚平滑筋腫症が常染色体優性遺伝の疾患であり、多くの著者によって分節性平滑筋腫症の散発例が報告されていることを指摘した。 彼はこの病変を1型と呼んでいる。 また、皮膚平滑筋腫症に罹患し、重篤な分節性平滑筋腫症が重畳している家系をいくつか挙げ、2型であることを示唆した。 散発的な症例では、重症の分節性病変と通常の播種性病変の両方が認められるため、2型病変の例として説明するのが最も適切である。
Launonenら（2001）が調査した家族における子宮平滑筋腫および腎細胞癌の伝播パターンは常染色体優性遺伝と一致していた。
診断
Smitら（2011）はHLRCCの臨床診断の基準を提唱している。 大基準は多発性皮膚毛巣筋腫、小基準は重症の早期発症子宮筋腫、40歳前の2型乳頭状腎癌、およびこれらの基準のいずれかを満たす第一度近親者である。
病態
Kiuru ら（2001）は、家族性皮膚平滑筋腫症は特徴的な病理組織を持つ腎細胞癌と関連する2ヒット病であると結論づけた。
生化学的特徴
Pithukpakorn ら（2006）は16種の変異を有するHLRCC患者の細胞株を含む50種のリンパ芽球系細胞株と16種の線維芽細胞株の全細胞と細胞質、およびミトコンドリア画分でのFH酵素活性について研究した。 HLRCC患者の細胞では、正常対照者の細胞よりも低いFH酵素活性が観察された。 R190に変異を持つ3人のリンパ芽球系細胞株における酵素活性は、他のミスセンス変異を持つ人と有意な差はなかった。 他の遺伝性腎癌症候群の細胞株では、FHの酵素レベルはコントロールの細胞株と有意な差はなかった。
Mapping
Alam ら（2001）はこの疾患を持つ11家族のゲノムワイド・スクリーニングを行い、1q42.3-q43への連鎖を認めた（最大 multipoint lod score 5.40 ）。 ハプロタイプの構築と組換えの解析により、彼らはMCUL1（multiple cutaneous and uterine leiomyomata）と名付けた遺伝子座を含む最小領域を、マーカーD1S517とD1S2842に挟まれた約14cMの領域に絞り込んでいる。 腫瘍の対立遺伝子消失の研究から、MCUL1が腫瘍抑制因子として働く可能性が示された。 Alamら（2001）は、MCUL1遺伝子は、一般的な子宮筋腫の素因となる低ペネトランスの変異体を保持している可能性があり、また散発性の平滑筋腫では体細胞変異を起こす可能性があることを示唆した。
Launonenら（2001）は、遺伝子マーカー解析により、子宮平滑筋腫と腎細胞癌の遺伝性感受性遺伝子（彼らはHLRCCと呼んだ）を1q42-q44にマップした。 彼らは、HLRCC遺伝子が腫瘍抑制因子である可能性が高いことを示唆した。
Molecular Genetics
多発性平滑筋腫と平滑筋腫症／腎細胞癌症候群がともに染色体1q42.3-q43にマップすることを示した後、 Tomlinsonら（2002）はFH遺伝子における15の異なるヘテロ接合性の生殖腺突然変異（例えば、以下の文献。 136850.0003-136850.0006)を25家族に確認した。 英国の6家族には同じ突然変異（N64T; 136850.0004）があった。 平滑筋腫症患者のリンパ芽球様細胞では、このトリカルボン酸サイクルの酵素の活性が低下していた。 この酵素は家族性平滑筋腫では腫瘍抑制因子として働き、平滑筋腫症の人の腫瘍ではその測定された活性は非常に低いか消失しており、クヌッドソン2ヒット仮説と一致した。 この結果は、子宮筋腫の病因の手がかりとなり、一般的なタイプの腫瘍の病因におけるハウスキーピングおよびミトコンドリアタンパク質の変異の重要性を強調するものであった。
Weiら（2006）は、HLRCCを持つ13家族と多発性皮膚および子宮平滑筋腫を持つ8家族の患児において、9つの新規変異を含むFH遺伝子における14のヘテロ接合性変異を同定した。 血縁関係のない4家族がR58X変異（136850.0003）を、血縁関係のない5家族がR190H変異（136850.0007）を有していた。 皮膚平滑筋腫は21家族中16家族（76％）に認められ、軽度から重度の範囲であった。 16家系の女性変異キャリア22人全員に子宮筋腫があった。 腎腫瘍は21家系中13家系（62％）に発生した。 遺伝子型と表現型の相関は確認されなかった。
フランス国立癌研究所研究の一環として、Gardieら（2011）は、HLRCCが証明された56家族中40家族（71.4%）に、21の新規変異を含む32種類のFH遺伝子におけるヘテロ接合性生殖器変異を同定した。 さらに、孤立性2型乳頭状腎細胞癌の23人のうち4人（17.4％）にFHの変異が認められ、その中には家族歴のない2人の患者も含まれていた。 In vitroの機能発現研究では、すべての突然変異がFH酵素活性を約50％低下させることが示された。 また、3家族で5名の無症状変異保因者がおり、不完全な浸透性を示していた。 この所見から、腎コール癌が本疾患の唯一の症状である可能性が示唆された。 遺伝子型と表現型の相関は確認されなかった。
Population Genetics
Shuch ら（2020）は、FH変異のキャリア頻度を推定し、HLRCC腎癌リスクの生涯浸透度を決定するために、利用できる配列決定データセットを分析した。 1000ゲノムプロジェクト（1000GP）とExACデータベースのFHシークエンスデータを解析することで、Shuch et al. (2020)は、有害な結果をもたらす可能性に基づいて3つのバリアントリスク層を作成した：バリアント層1（VT1）は、ClinVarで報告された「病原性」変異と「病原性の可能性」変異を含む；バリアント層2（VT2）は機能喪失変異（早期停止コドン、停止損失と開始損失の変異）を含む；そしてバリアント層3（VT3）は機能影響をもつと思われるすべての欠失変異を含んでいた。 ExACにはVT1に分類される11のFH変異があり、全体のキャリア頻度は0.000744で、1000GPでは1つも確認されなかった。 VT1+VT2のFH変異の頻度は、ExACでは0.00111、1000GPでは0.0008であった。 VT1+VT2+VT3のFH変化の頻度は、ExACで0.00254、1000GPで0.00120であった。 次にShuchら（2020）は、3つの異なるコホートに基づいて、HLRCCに起因する腎細胞癌症例（HLRCC/RCC）の年間数を推定し、その推定値はRCC症例の0.4％から1.41％の範囲であった。 このことから、米国におけるHLRCC/RCCの年間発生率は、202〜703例/年となった。 これらのHLRCC/RCCの年間症例数の推定値とVT1+VT2変異体の頻度に基づき、FH変異保有者のRCCの生涯浸透率は、ExACのデータに基づくと3.9〜12.8%、1000GPのデータに基づくと5.3〜17.3%であることが示された。
History
Fryns ら（1985）は 9p トリソミー/18pter モノソミーの重症精神遅滞女性を報告した。 この患者は9pトリソミー（Rethoreら、1970）に典型的な表現型特徴を有すると判断されたが、彼女はまた複数の皮膚平滑筋腫を有し、そのうちのいくつかは結節性で、いくつかは線形であり、すべてはむしろケロイドのように見えた。 著者らは、これが網膜芽細胞腫や腎芽細胞腫のような優性遺伝の多発性腫瘍における特定の染色体欠失（18pter）の別の例であるかどうかという疑問を提起している。