うつ病、抗うつ薬、縮小する海馬 | Online Stream

人類の歴史を通じて、大うつ病ほど破壊的な影響を及ぼす医学的疾患はほとんどないことが明らかになっている。 そして1950年代以降、第一世代の抗うつ剤の登場により、うつ病が生物学的疾患であることが明らかになった。 1985>

この 10 年間で、うつ病の悲劇的な要素と知的な挑戦の両方が深まり、長引く大うつ病が中枢神経系の萎縮と関連していることを示す一連の注目すべき報告がなされました。 本号のPNASに掲載されたCzéhらの報告（1）は、こうした形態的変化を逆転させる可能性のあるルートを裏付けるものである。

こうした萎縮は海馬と呼ばれる脳領域が中心である。 この構造は学習と記憶に重要な役割を果たしており、海馬の体積減少の大きさ（20％近い報告もある；参考文献2-4）は、大うつ病に伴ういくつかのよく知られた認知障害を説明するのに役立っている。 これらの研究は、大脳の総体積をコントロールした上で萎縮が証明され、抗うつ薬治療歴、電気けいれん療法歴、アルコール使用歴などの変数と切り離すことができるという点で、慎重かつ十分にコントロールされた研究であった。 さらに，うつ病の期間が長いほど，より重度の萎縮と関連していた。

海馬の萎縮に関するこれらの知見は，すぐに疑問を投げかけるものである。 まず、それは永久的なものなのだろうか？ うつ病が寛解した後、最大で数十年間も萎縮が持続したことから、暫定的にはそうであると思われる。 また，寛解期間が長くなっても萎縮の程度は減少しなかった(2-4)。

次に，海馬の萎縮はうつ病の結果として生じるのか，それともうつ病に先行して，あるいはうつ病になりやすいのか。 後者についてはほとんど証拠がなく（参考文献5）、この分野のほとんどの人が、この形態学的変化は、この病気の感情（気分）面の基礎となる生物学の結果であると暗黙のうちに仮定しています。

より難しいのは、持続的萎縮の細胞基盤は何であるかということです。 大うつ病が究極的にはストレス関連障害であることを示す多くの点から、いくつかのもっともらしい候補メカニズムが存在する。 持続的なストレスは海馬の形態に3つの悪影響を及ぼす。 まず、海馬ニューロンの樹状突起の収縮を引き起こす（文献6参照）。 このことは、神経細胞体積の減少に伴う海馬全体の体積の萎縮を引き起こす可能性があるが、ストレスの軽減により樹状突起の後退は容易に回復することから、ここでは関連性が低いと思われる。 ストレスの第二の悪影響は、成体海馬における神経新生の阻害である（文献7参照）。 最後に、すべてではないが、いくつかの研究では、持続的なストレスが既存の海馬ニューロンの損失（すなわち神経毒性）を引き起こす可能性がある（文献8を参照）。 海馬の萎縮には、ストレスによる神経新生の阻害と神経毒性の両方が関係している可能性がある。 うつ病患者の脳の前頭葉皮質領域における死後の細胞数を測定し、細胞の減少を示す結果が、多くの英雄的執着研究によって報告されている（9, 10）；海馬においても同様の研究を行い、容積減少の背景にある細胞機構を明らかにしなければならない。 通常、グルココルチコイド（ヒトではコルチゾール）と呼ばれる一群のホルモンが疑われる。 これらのステロイドはストレスに反応して副腎から分泌されるが、数十年にわたる研究により、海馬（グルココルチコイドの受容体が大量に存在する）を中心に、脳にさまざまな悪影響を与えることが明らかになっている。 その影響とは、樹状突起の後退、神経新生の阻害、神経毒性などである（文献8に総説あり）。 さらに、海馬の体積減少は、クッシング症候群（腫瘍に続発するコルチゾールの過剰分泌がある）でも起こる（11）。 さらに、大うつ病患者の約半数は、コルチゾールの分泌が亢進している。 最後に、これらの研究で海馬の萎縮が認められた人は、高コルチゾール血症の割合が最も高いうつ病の亜型に罹患している可能性が高い（2, 3）。 このように、かなりの相関的証拠がグルココルチコイドに関係している。 しかし、このような萎縮がコルチゾール過剰症のうつ病患者だけに起こる、あるいは起こりやすいことを証明する研究はまだない。

近年、これらのさまざまな断片が明らかになってきているが、萎縮に対して何かできることはないかというのも妥当な疑問であり、ここで Czéh らによる刺激的な知見がもたらされる (1) 。 ネズミを使った多くの研究から、うつ病の標準的な治療法、すなわち抗うつ薬の投与や電気けいれん療法の使用は、大うつ病で報告されているものと対抗すべき効果を海馬にもたらすことが示唆されている。 例えば、抗うつ薬の一種は、ストレスによって誘発される樹状突起の後退を防ぐ（12、13）。 さらに、抗うつ薬と電気けいれん療法は、海馬の成体神経新生を増加させる(14, 15)。 Czéhらの研究は、2つの点でこれらの知見の重要な拡張を意味する。 まず、霊長類の海馬における抗うつ薬の同様の作用が報告された。 そして重要なことは，これは「うつ病でない」被験者ではなく，うつ病の動物モデルを用いた最初の実証である。

この研究では，著者らが心理社会的葛藤や社会的従属によって引き起こされるうつ病のモデルとして長年使用してきた霊長類のツリートカゲを用いた(16)。 被験者はこのようなストレスを5週間受け、最後の4週間は車両または抗うつ薬チアネプチンを投与された。 1985>

著者らはまず、チアネプチンによる治療を受けていない動物で、心理社会的ストレスが人間のうつ病患者に見られるような神経生物学的、生理学的変化を引き起こすことを示した。 基礎コルチゾールレベルは約50％上昇した。 大脳のプロトン磁気共鳴分光法では、神経細胞の生存率と機能（神経軸索マーカーN-acetyle-aspartate）、脳代謝（クレアチンとホスホクレアチン）、膜回転（コリン含有化合物）の測定値が13〜15％低下した。 一方、グリアの生存率マーカー（ミオイノシトール）には変化がなかった。 さらに、心理社会的ストレスは、海馬の新しい細胞の増殖を約30％減少させた。 最後に、このようなストレスは、海馬の総体積の減少という有意でない傾向と関連していた。 その中には、分光学的変化、細胞増殖の抑制、海馬体積の有意な増加（ストレス＋ビヒクル動物との比較）などが含まれます。 重要なことは（下記参照）、チアネプチンはストレスによるコルチゾールレベルの上昇を防げなかったことである

全体として、これらは印象的で重要な発見である。 Czéhらは、ストレス誘発性「うつ」モデルの霊長類が、神経細胞の代謝および機能の低下、ならびに細胞増殖の低下の徴候を誘発することを示した。 さらに、海馬の体積が減少する傾向しか認められなかったのは、ストレス要因が比較的短期間であったことを反映していると容易に説明できる。ヒトの研究では、海馬の萎縮は、数年規模の大うつ病の後にのみ証明されることが示唆されている。

当然ながら、これらの知見はいくつかの疑問を提起し、このパズルの多くのピースがまだうまくはまっていない。

一見すると、この研究の一つの刺激的な意味は、長引くうつ病における海馬の体積減少は海馬の細胞増殖の阻害から生じ、抗うつ薬治療は後者を防ぐことにより前者を正常化するという提案である。 しかし、Czéhらの注意深いデータは、少なくとも彼らのモデルにおいては、この考え方に反している。 成体海馬のニューロン新生は顆下領域に限定されており、新生ニューロンは歯状顆粒層の近くまでしか移動しないようである。 海馬の神経解剖の初心者にとって、これは成人の神経新生の革命が海馬のかなり小さな部分だけで起こっていることを意味する。成人の歯状回ニューロンにおいて、成人の神経新生がどの程度起こり、どの程度回転しているかについては議論がある(17)。 したがって、海馬全体の体積の変化が細胞増殖の変化に次ぐものであるとすれば、（i）心理社会的ストレスは歯状顆粒層の体積の著しい減少につながり、（ii）これはチアネプチンによって阻止されると予測される。

これらの知見が他の抗うつ薬にどの程度一般化されるかは、すぐには明らかではない。 臨床で使用されている抗うつ薬の大部分は、モノアミン神経伝達物質のシナプスでの利用可能性を高めることによって作用する。 最もよく知られているのはプロザックなどのセロトニン再取り込み阻害剤であるが、他の有効な薬物もノルエピネフリンやドーパミンの再取り込みを阻害するものである。 セロトニンの関与にうまく比例して、セロトニンの利用可能性の増加が海馬の細胞増殖を刺激することができるといういくつかの証拠がある（18、19）。 しかし、チアネプチンは、セロトニンの再取り込みを増加させる、明らかに非定型の抗うつ剤（臨床効果は限定的であると言われている）である。

ヒトの臨床試験には、これらの知見が自動的に他の抗うつ薬に適用されない可能性を示す、より多くの証拠が組み込まれている。 この研究が示唆する最も広い意味では、抗うつ薬の投与はうつ病の情動症状を治すことができるだけでなく、うつ病の神経生物学的相関のうち不穏なものをも逆転させることができるということである。 しかし、うつ病と海馬の萎縮を関連づけた最初の研究では、うつ病患者における海馬の萎縮は証明されていないことを思い起こす必要がある。 その代わりに、うつ病が寛解して何年も何十年も経過した人たちにおいて、そのような寛解は、ほとんどの場合、抗うつ薬の治療効果によってもたらされていることが明らかにされた(2-4)。 Tianeptineは最近導入されたばかりで、現在ではヨーロッパでのみ使用されている。 このように，ヒトの文献（すべての研究はアメリカのグループによるもの）では，海馬の萎縮は，より古い，より伝統的な抗うつ薬で治療された個人のうつ病において依然として起こりうる（そしてうつ病の寛解にもかかわらず持続する）ことが示唆される。 どの要因がうつ病の原因となり、どの要因がうつ病の結果となるのだろうか。 いくつかのシナリオを構築することができる。 最初のシナリオ（Fig.11A）では、ストレスと生物学的脆弱性に関わる相互作用する一連の要因が、うつ病とそれに伴う感情的症状（矢印1）を生じさせる。 高コルチゾール血症は、被験者の約半数に見られる。 このような高コルチゾール血症は、うつ病に先行するストレス因子に対する反応（矢印2）でもあり、うつ病そのものに対する反応（矢印3）でもあり、ひいては感情症状（矢印4）に寄与しうることが、多くの文献によって示されている（20）。 このモデルでは、これらの症状が海馬の異常（矢印5）を引き起こし、それが持続性うつ病の認知障害（矢印6）に寄与しているのです。