ミトコンドリアは、老化プロセスの重要な担い手としてますます認識されてきている。 加齢関連疾患、特に神経変性疾患の多くはミトコンドリアが関与している。 PubMedでmitochondria and agingを検索すると，2018年には704件の論文がリストアップされている。 ミトコンドリアは酸化的リン酸化によるエネルギー産生に関与するだけでなく、細胞内のホメオスタシス、カルシウムバランス、私たちの食事基質である脂肪、タンパク質、炭水化物の代謝と相互変換に、摂食・絶食状態で重要な役割を担っているので当然といえば当然である。 また、ストレスに反応して、核や他の細胞に代謝状態を知らせるという重要な役割を担っている。 ミトコンドリアは独自のタンパク質合成装置を持ち、自己複製を行うが、病気や老化でその経路が容易に破壊される。 ミトコンドリアは常に融合と分裂を繰り返しており、そのバランスは細胞の健康維持に不可欠である。 この小器官はアポトーシスに関与し、細胞のフリーラジカルの大半を作り、自然免疫に極めて重要である。 ミトコンドリアDNAは核DNAに比べて10倍以上の変異率を持ち、修復能力も低いため、老化や癌に重要な役割を果たしている。 ミトコンドリアは環境因子や毒素の影響を受け、もともと地理的に異なる起源に適応した異なるmtDNAハプログループが、疾患の背景として重要な貢献をしている。 ミトコンドリアはすべての臓器系で重要な代謝的役割を担っているため、特に疾患による影響を受けやすく、老化プロセスそのものに寄与している。 この特別付録の招待総説は、加齢に伴う一般的な疾患のほとんどをカバーしている。 生物学のこの付録への熱意は、老化プロセスにおけるミトコンドリアの役割に関する知識の現状を見直す機会によってもたらされました。 国際的な寄稿者には、各分野の第一人者が多く含まれています。
この特集号は、多くの重要な器官系におけるミトコンドリアの役割についての議論から始まります；免疫系に始まり、細胞の危険反応と治癒、皮膚の老化、コエンザイムQとビタミンDの役割、ミトコンドリアと網膜、老人人口における薬物毒性などです。 次に、糖尿病、癌、心血管疾患、神経変性疾患（筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病）におけるミトコンドリアの役割など、老化に伴う特定の疾患に焦点が当てられている。 最後に、筋肉と老化に焦点を当てた重要な論文は、運動の重要な治療的役割を指摘している。
自然免疫におけるミトコンドリアの役割はますます研究されているが、Peter McGuireが指摘するように、老化と免疫におけるミトコンドリア機能不全の重要性はあまり議論されていない。 彼は、加齢がこのシステムに及ぼす3つの主な影響、加齢に伴う炎症、ウイルス感染に対する感受性、T細胞の機能低下について概観している。 ミトコンドリア損傷関連分子パターン（mtDAMPs）は、ストレス、アポトーシス、ネクローシスの結果としてミトコンドリアから放出されると、炎症性サイトカインの放出を伴うカスパーゼ-1活性化の引き金になることを指摘する。 また、高齢者がウイルスに感染しやすくなっていること、ウイルスに対する自然免疫シグナル伝達と防御的なI型インターフェロンの産生においてミトコンドリアが果たす役割についても論じている。 最後に、加齢に伴うT細胞の機能不全はミトコンドリア機能の低下に起因するという仮説について述べている。
Robert Naviauxは、不完全治癒のホリスティックな新モデルと、老化におけるその役割について論じている。 彼は、治癒過程におけるミトコンドリアの役割と、老化の影響を探求している。 彼は、治癒には細胞の危険反応が関与し、ミトコンドリアと核、シグナル伝達メタボカインを介した隣接・遠隔細胞間の代謝的クロストークが治癒の完全性を制御していることを指摘している。 細胞ストレスの原因と、細胞危険反応におけるミトコンドリアの役割について、プリン作動性シグナル伝達経路とスフィンゴ糖脂質シグナル伝達経路の重要な役割を指摘しながら、論じている。 最後に、細胞危険反応の様々な段階での細胞停止が、慢性炎症および疼痛症候群、細菌およびウイルス感染症への感受性、自己免疫疾患と同様に様々な老化関連疾患、および神経変性疾患につながることを論じている＜9833＞ ＜1890＞Isabella Peixoto de Barcelos と Richard H. Haas は、翻訳的観点から CoQ10 と老化の関連に関するデータをレビューした。 彼らは、老化プロセスにおける補酵素Qレベルの変化と、多種多様な代謝的役割を通じた老化性疾患への推定的な貢献について論じている。 CoQ10は細胞全体の膜で機能し、抗酸化作用とシグナル伝達作用が主な役割である。 酸化ストレスは、DNA、タンパク質、脂質の損傷と老化に関連するシグナル伝達経路の活性化を伴う多因子プロセスである細胞老化の主要な構成要素であるという証拠が増えつつあることを探求している。
Roisin Stout と Mark Birch-Machin は、ミトコンドリア機能障害と酸化ストレスが皮膚の老化に寄与しているという増加しつつある証拠について検討した。 彼らは、細胞シグナル伝達、創傷治癒、色素沈着、血管系の恒常性、育毛、さらに感染に対する防御におけるミトコンドリアの重要な役割とエネルギー生産について論じている。 皮膚の老化のフリーラジカル説を探り、紫外線にさらされた老化した表皮でmtDNAの欠失が増加することを指摘する。 また、老化の皮膚モデルにおけるカロリー制限の役割と、老化の色素変化におけるミトコンドリアの役割について検討した。 最後に、光老化、公害の影響、ストレスによる皮膚のしわの形成、脱毛や白髪におけるミトコンドリアの役割について論じている。
Sunil J. Wimalawansaは、老化プロセスにおけるビタミンDとその代謝物の役割について探求している。 彼は、全身性炎症、酸化ストレス、ミトコンドリア呼吸機能の制御者として、新たに認識されたビタミンDの機能を論じている。 また、活性代謝物である1,25(OH)2Dの遺伝子制御因子としての役割、すなわち、炎症や癌など多くの老化関連疾患に関与すると考えられているNF-κBの発現を抑制することについて概説している。 ビタミンDがミトコンドリア機能を調節し、強力な抗酸化剤として機能するという証拠を探っている。 ビタミンD不足は、肥満、インスリン抵抗性、2型糖尿病、高血圧、妊娠合併症、記憶障害、骨粗鬆症、自己免疫疾患、特定の癌、全身性炎症性疾患など、酸化ストレスと関連するいくつかの加齢に伴う一般疾病や代謝異常の発生率と重症度を高めることを指摘する。
Janis T. Eellsは、体内で最も生体エネルギーの高い器官の1つである網膜におけるミトコンドリアの役割について概説しています。 眼は可視光線にさらされており、広範囲な抗酸化保護機構を備えている。 老化した網膜色素上皮細胞は、活性酸素の産生が増加し、ミトコンドリア機能が損なわれている。 加齢に伴うミトコンドリア機能障害は、酸化的傷害を増加させ、修復機構の障害と相まって、網膜機能障害と網膜細胞損失を引き起こし、視覚障害につながることを指摘している。 Janis T. Eellsは、先進国における加齢による失明の最も一般的な原因、すなわち加齢黄斑変性症について論じている。 また、ミトコンドリア機能と補体因子Hの関係、補体因子Hの変異が加齢黄斑変性のリスクファクターと考えられていることについて論じている。 最後に、糖尿病性網膜症や緑内障におけるミトコンドリア機能不全の役割について述べている。
Yvonne Will、Jefry E. Shields、Kendall B. Wallaceは、幅広い学術・製薬研究経験を生かして、高齢者における薬物毒性でのミトコンドリアの役割について議論している。 これは、非常に重要であるにもかかわらず、まだ十分に検討されていないテーマである。 彼らは、「薬物誘発性ミトコンドリア毒性は、多くの異なる薬物クラスについて報告されており、肝臓、筋肉、腎臓、中枢神経系の損傷につながり、まれに死に至ることもある」ことを指摘している。 彼らは、細胞監視システムの障害として、マイトファジーの減少とともに、加齢とともにミトコンドリア機能が徐々に失われていくことを論じている。 彼らは、薬物のミトコンドリア毒性は、前臨床試験において、ミトコンドリアの感受性が高い高齢の動物ではなく、若い健康な動物が使用されるため、しばしば同定されないことがあると指摘している。 多くの薬物クラスについて、最も深刻なミトコンドリア毒性作用を有する特定の薬物は、細胞がミトコンドリア呼吸を使用せざるを得ないin vitroのシステムによって明らかにすることができる。 高齢者におけるポリファーマシーと、ミトコンドリア機能を阻害する市販薬へのアクセスは、ミトコンドリア毒性の問題をさらに悪化させている。 一般的に使用されている薬剤とそのミトコンドリアへの影響について、非常に有用な表が用意されている。 最後に、ミトコンドリア毒性への感受性におけるライフスタイルと食事の重要な影響について論じている。
Magdalene K Montgomeryは、肥満と2型糖尿病におけるミトコンドリアの役割について貴重なレビューを提供している。 糖尿病性臓器障害におけるミトコンドリアの役割については、糖尿病性心筋症に焦点を当てた考察がなされている。 インスリン抵抗性におけるミトコンドリアの役割については、ほとんどの抗糖尿病薬、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を調節する抗糖尿病薬がインスリン効果を向上させ、ミトコンドリア生合成を増加させる一方で、多くの抗糖尿病薬によるミトコンドリア毒性作用があることを見いだしている。 最後に、エキソソームの交換やナノチューブを介したミトコンドリア、ミトコンドリアDNA、ミトコンドリア断片の細胞間交換の有益または有害な役割を探求している。
Jason Duran, Armando Martinez and Eric Adlerはミトコンドリア病の心血管症状、心筋虚血や糖尿病性心筋症におけるミトコンドリアの役割について論じている。 心筋細胞は、体内で最もエネルギーに依存する細胞の一つである。 加齢に伴うミトコンドリアの変化と心臓への影響について概説している。 次に、典型的なミトコンドリア症候群の心臓および心血管系の症状について論じている。 これらの疾患では、肥大型および拡張型心筋症が一般的であり、さまざまな心伝導障害が生命を脅かす可能性がある。 心臓虚血におけるミトコンドリア機能不全に関する考察では、ネクローシスとミトコンドリアを介したアポトーシスにより心筋梗塞を拡大させる再灌流障害におけるミトコンドリア機能不全と酸化ストレスの役割について詳述している。 最後に、糖尿病性心筋症におけるミトコンドリアの役割について論じている。
次のNima B. Fakouri, Thomas Lau Hansen, Claus Desler, Sharath Anugula and Lene Juel Rasmussenによる論文は、ミトコンドリアとがんの相互作用について論じている。 著者らは、ゲノムの不安定性、細胞エネルギーの調節障害、およびミトコンドリア機能に焦点を当てたレビューを行っている。 著者らは、活性酸素や窒素種によって生じる酸化ストレスによる二次的なDNA損傷が、DNA損傷応答（DDR）を活性化することを指摘している。DDRはエネルギー依存的なプロセスである。 そして、DDRが、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ酵素の過活性化を通じて、ミトコンドリア機能を活性化し、また障害することを、エレガントに論じている。 次に、老化と癌におけるミトコンドリア-核シグナリングの役割と活性酸素の役割について論じている。 ミトコンドリアにはエピジェネティックな役割があり、癌ではmtDNAの変異が予後不良につながる。また、ミトコンドリア呼吸、細胞質dNTPプール、染色体不安定性の間に相関があることも指摘されている。 要約すると、ミトコンドリアと癌の関係は複雑であるが、著者らが指摘するように、「癌の特徴には、ゲノムの不安定性、細胞エネルギーの調節障害、ミトコンドリア機能不全があり、これらは細胞の老化に重要な共通の経路でもある」。
神経変性疾患に目を移すと、Veronica GranatieroとGiovanni Manfrediによるレビューでは、破壊的な疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）におけるミトコンドリア機能不全の役割について論じています。 彼らは、神経細胞は非常にエネルギーに依存しており、ミトコンドリアの輸送と回転が神経細胞および軸索の健康にとって重要であることを指摘している。 遺伝性ALSでも散発性ALSの90％でも、ミトコンドリアの機能障害は、融合、分裂、輸送の変化により明らかになる。 これらのタンパク質の「モーター」はATPに依存している。 ALSでは、微小管キネシンの前向きのミトコンドリア輸送とダイニンの逆向きの輸送の両方が阻害されることに注目している。 ATP/ADP比は、ミトコンドリア輸送のためのシグナル伝達システムの重要な構成要素である。 ALSのタンパク質凝集体はミトコンドリアに結合し、損傷を与え、機能障害を引き起こすという仮説が議論されている。 ALSに関連する遺伝子変異はミトコンドリアの品質管理に関与している。 著者らは最近の研究で、アクチン細胞骨格が損傷したミトコンドリアをネットワークの残りの部分から分離する役割を担っていることを指摘している。 動物モデルやヒトのALSでは、ミトファジーが増加し、パーキン量が減少しており、パーキン蛋白質の減少がミトファジーと関連していることが示唆される。 ALSにおけるミトコンドリア機能不全が原因なのか結果なのかはまだ不明であるが，ミトコンドリアの融合，分裂，輸送はこの疾患において重要な役割を担っている。
Isabella Peixoto de Barcelos, Regina M. Troxell and Jennifer S. Gravesは多発性硬化症（MS）におけるミトコンドリアの役割について論じている。 酸化的リン酸化とミトコンドリア輸送の減少が記録されている。 MSは急性期と慢性期を持つ炎症性疾患で、ミトコンドリアによる自然免疫と慢性炎症に続く神経変性の両方が関与している。 彼らは、ミトコンドリアの機能不全は、炎症と活性酸素の産生を伴う酸化ストレスの結果として起こることを指摘している。 核酸、タンパク質、脂質の損傷が起こる。 ATP産生の低下は、最終的にミトコンドリアを介したアポトーシスを誘発する。 ミトコンドリアストレスはオリゴデンドロサイトの機能を低下させる。 ヒトの大脳皮質における研究では、mtDNA変異の増加、mtDNAの枯渇、複合体IおよびIIIの酵素活性の低下が確認されている。 動物モデルにおけるミトコンドリアの変化について概説する。 MSの動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎では、ミトコンドリアの膨張と機能不全が見られるが、抗酸化物質による救済の証拠がいくつかある。 著者らは、Leber遺伝性視神経症のような点変異によるmtDNA疾患の中にはMSの表現型を持つものがあり、PolGやOPA1など様々なミトコンドリア-核遺伝子欠損でMS様の脱髄疾患が報告されていることを指摘している。 大規模な集団調査では、JTハプログループはMSのリスクを高めるが、MS集団におけるmtDNA変異の発生率の増加は確認されていない。 最後に、著者らは、MSにおけるミトコンドリア治療の役割について論じている＜9833＞＜1890＞Chun Chen, Doug M. TurnbullとAmy K. Reeveは、パーキンソン病（PD）におけるミトコンドリアの役割について、最新のレビューを提供した。 ミトコンドリアの関与に関する証拠は40年前にさかのぼる。 彼らは、PDに関与するミトコンドリア経路と、家族性症例のゲノム配列決定から得られる知識の急速な増加について論じている。 動物モデルやヒトの疾患における複合体Iの欠乏の証拠についても論じている。 正常な老化とPDにおいて、黒質ニューロンで高レベルのmtDNAクローン性欠失が認められ、その要因として活性酸素が考えられている。 この黒質における加齢に関連したmtDNA病理は、おそらくPDへの感受性に寄与し、α-シヌクレインはミトコンドリア膜透過性、活性酸素産生および細胞死を増加させる可能性がある。 著者らは、細胞死に関与していると思われるミトコンドリアへのカルシウムの取り込みを伴う細胞質カルシウムの振動に関する最近のデータについて論じている。 ミトコンドリア機能を損なう2つの遺伝子VSP35とCHCHD2の変異は、常染色体優性遺伝のPDの原因である。 これらと、マイトファジーにおけるPINK1やParkinの変異の役割について議論している。 最後に、ミトコンドリアのターンオーバーとダイナミクス、およびPDにおけるタンパク質凝集の推定される役割についての詳細な議論に接している。 著者らは、ミトコンドリア複合体Iの欠損がPDにおいて重要な役割を果たすと結論付け、その原因と思われるものを上品に論じている。
Ian WeidlingとRussell H. Swerdlowは、アルツハイマー病（AD）におけるミトコンドリアの役割に関する証拠についてレビューした。 脳の代謝低下に関する長年の証拠から始まり、アルツハイマー病脳におけるミトコンドリア電子輸送酵素の欠損、特にチトクロム酸化酵素（COX）の欠損に関する知見を論じた。 最近の研究では、アルツハイマー病脳におけるミトコンドリアの構造異常が確認されており、おそらく融合-分裂の異常の結果であり、アミロイドベータの蓄積と関連している可能性がある。 アルツハイマー病脳に見られるmtDNAの欠失と老化の興味深い相互関係について議論し、年齢をマッチさせた対照群と比較してアルツハイマー病脳で酸化的損傷が増加している証拠について概説する。 ADのmtDNAから作成されたサイブリッドは、COX欠損の脳と同様の変化を示している。 ミトコンドリアとアルツハイマー病タンパク質凝集体との相互作用について論じている。 ミトコンドリア毒素はAD様のタウ変化を誘発し、マウスモデルではミトコンドリア機能不全がアミロイドプラークの蓄積に先行する。 著者らは、ミトコンドリアの変化がADにおける異常なタンパク質蓄積の原因であるのか結果であるのかは不明であるとしている。 アミロイドβはCOX活性を阻害し、タウの蓄積はミトコンドリア輸送を混乱させる。 ApoE4 の過剰発現は電子輸送複合体を障害する。 タンパク質凝集塊の除去におけるミトコンドリアの役割について概説している。 最後に、ミトコンドリア機能障害と統合ストレス応答（ADで活性化）が遺伝子発現に及ぼす多重作用について論じている。 著者らは、ADにおけるミトコンドリア機能不全の複数の証拠を考えると、これは妥当な治療標的であると結論付けている＜9833＞＜1890＞老化におけるミトコンドリア機能不全に関するこの特集は、治療についての議論で締めくくられている。 サルコペニアは老化の必然的な結果である。 Mats I NilssonとMark A Tarnopolskyは、ミトコンドリア老化の治療法としての運動の役割について詳述している。 ミトコンドリアの進化を概観した後、ミトコンドリアの恒常的役割と、3つの主要な老化変化、酸化的傷害、タンパク質凝集、炎症に対する防御の役割について考察している。 ミトコンドリアが中心となって、老化の統合システム仮説が展開される。 ミトコンドリアの活性酸素の役割が論じられ、酸化的リン酸化の低下が、ミトコンドリアの様々な構造的・機能的変化とともに、すべての種において老化現象であることが指摘されている。 加齢に伴うタンパク質の凝集とリポフスチンの蓄積は、リソソームやプロテアソームの分解を受けにくい細胞残屑の蓄積をもたらす。 加齢に伴う慢性炎症におけるミトコンドリアの役割についても検討されている。 次に、加齢に伴う細胞の衰えを修正するための運動の役割について述べている。 細胞内の危険信号の減少、ミトコンドリアの若返り、細胞内のゴミの除去、老化に関連した炎症の減少など、老化に関連した変化を遅らせる運動の利点について、説得力のある説明がなされている。