循環器疾患治療におけるトリメタジンの役割の明確化。 心不全および末梢動脈疾患における役割に関するいくつかの知見 | Online Stream

Trimetazidine in Chronic Heart Failure

Trimetazidine は、左心室の収縮および拡張機能を改善する効果はかなりよく知られているが、適切にデザインおよびコントロールされた、十分なフォローアップの大規模臨床試験がまだ乏しいのが現状だ。 また、運動耐容能の改善、QOLの向上、ニューヨーク心臓協会（NYHA）HFクラスの低下など、さまざまなパラメータに基づいて患者の臨床的改善を証明する報告も数多くある。 Brottierらは、NYHA III/IVクラスの患者にトリメタジジン20mgを1日3回6ヶ月間投与した結果、左室駆出率（LVEF）が9％改善し、同時にプラセボ群ではLVEFが16％減少することを示した（p=0.018）。 その後、CHF患者を対象とした試験でも同様の結果が得られている。 最近の論文では、これらの結果に対してほとんど反論はない。 Morganらによる2006年の論文では、実験的なHFモデルに基づいて、さらに、12週間のtrimetazidine投与により、HFのもう一つのバイオマーカーである心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）のレベルが低下することが示されているが、臨床の現場では測定されていないことが認められている。 Fragassoらは、平均13ヵ月間追跡したCHF患者において、従来の治療にtrimetazidine（n=20）またはプラセボ（n=27）を追加した場合の効果を評価した。 トリメタジジン群では、NYHA HFクラス（p＜1752＞0.0001）、左室拡張末期容積（LVEDV）（98±36から81±27 mL、p＝0.04）、LVEF（36±7から43±10 %、p＝0.002）に改善効果が認められた。 一方、プラセボ群では、左室収縮末期容積（LVESV）が増加（142±43→156±63 mL、p＝0.20）、LVEDVが増加（86±34→104±52 mL、p＝0.10）、LVEFが低下（38±7→34±7 %、p＝0.02）し、これらのパラメータの悪化が認められ、また、左室収縮後期容積の減少（142→134±146 mL）も認められました。 著者らが強調するように、本試験の被験者は少数であったが、この結果はトリメタジジン治療の有益性、すなわち、従来の治療だけでは心機能が徐々に悪化するCHFの自然経過を抑制することを示唆するものであった。 その後、虚血性心筋症患者 50 例を対象とした試験において、25 例を従来の治療とトリメタジンの併用投与群に、残りの 25 例を対照群に割り付けました。 6 ヶ月のフォローアップの後、両群とも NYHA クラスの低下はわずかであった。 トリメタジジン投与群では，脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）値（135 ± 22 vs 252 ± 44 pg/mL，p < 0.001）と心筋トロポニンT（cTNT）値（p < 0.001）が大きく減少したが，コントロール群は血漿BNP値が上昇（288 ± 46 vs 239 ± 59 pg/mL，p < 0.02）したがcTNT値には大きな変化がなかった． トリメタジジン投与により、6分間歩行試験（6MWT）で評価した運動耐容能は有意に改善したが（p < 0.01）、LV収縮機能の有意な改善とは関連がなかった（LVEF値はベースラインで28 ± 4 %、1ヶ月後で29 ± 5 %、6ヶ月後で32 ± 5 %） 。 同様の結果は、虚血性心筋症患者におけるトリメタジンの使用でさらに有望な結果を得たSisakianらによっても得られている。 この研究では、82名の患者を対象とし、42名（試験群）が従来の治療に加えて35mgのトリメタジジンを1日2回、3ヶ月間投与され、残りの42名は対照群とされました。 運動負荷試験による身体能力は、トリメタジジン群では30±20.7 m（215 ± 17.5 から 245 ± 20.7 m）、対照群では 2.0 ± 18.85 m（208.2 ± 12.4 から 210.2 ± 14.2 m）向上した（p < 0.001） 。 心エコー検査では、トリメタジジン群ではLV収縮機能（LVEF）が平均3.5 ± 6.72 %（ベースライン値34.5 ± 3.8 %から38.0 ± 4.8 %に）改善し、コントロール群では0.8 ± 8.06 %（ベースライン値32.4 ± 5.6 %から 33.2 ± 5.8 %）のみの改善だった（P= 0.05 ）。 Belardinelliらは、さらに、血漿中のマロンジアルデヒド（MDA）レベル（3.98 ± 0.69 から 2.15 ± 0.59 mmol/L）および脂質ヒドロペルオキシド（LOOHs）レベルの減少に基づいて評価したところ、内皮依存性のLV弛緩が本質的に改善され、トリメタジ ジンの効果が実証された（3.98 ± 0.69 から 2.15 ± 0.59 mmol/L まで）。プラセボ群と比較して、72 ± 0.9 から 2.06 ± 0.6 mmol/L）、これは、薬剤の抗酸化作用を示す何らかの証拠となります。 しかし、この研究も対象患者数が少ないため、非常に限定的なものであった。 フィンランドのグループは19人の拡張型心筋症の患者を含んでいた。 合計12人の患者がtrimetazidine群に含まれ、対照群から7人の患者がプラセボを投与された。 プラセボ群と比較して、trimetazidine群ではLVEFの大きな改善（30.9 ± 8.5 から 34.8 ± 12 %；p=0.027）が認められた。さらに、興味深いことに、高密度リポタンパク質（HDL）レベルが11 %増加し、インスリン抵抗性が低下し、血糖値（p=0.047）と血液インスリンレベル（p=0.031）の低下が反映されていることが確認された。 しかし、この試験の検出力は、トリメタジジンの炎症過程や酸化ストレスの軽減、ひいてはHDL機能の変化に関する可能性を論じるには不十分であった。 Fragassoらによる別の研究では、LV収縮機能不全の患者（n=44）が、従来の治療（n=19）または従来の治療とtrimetazidineの併用（n=25）のいずれかに無作為に振り分けられた。 3ヵ月後のフォローアップでは、トリメタジジン投与は従来療法単独に比べ、LVEFの改善（それぞれ35±8から42±11％、35±7から36±6％、p=0.02）、NYHAクラスの低下（p=0.0001）、QOL（p < 0.0001）の改善が確認されました。 また、トリメタジジンの使用はエネルギー消費率の減少（1,677±264から1,580±263 kcal/日；p＝0.038）につながった。

特記すべきは、利用可能なデータはトリメタジジン治療はCHFと糖尿病を併発している患者において特に重要かもしれないということを示している。 Tuunanenらの論文で示されたデータと同様に、Fragassoらは、虚血性心筋症の16人の糖尿病患者を分析し、トリメタジン20mgを1日3回使用すると、6カ月および12カ月後の空腹時血糖値がプラセボと比較して有意に低下することを示しています（それぞれ121 ± 30 vs 136 ± 40 mg/dL; p = 0.1）。また、125 ± 36 mg/dL vs 140 ± 43 mg/dL; p = 0.19）、インスリン抵抗性も同時に低下させた。 しかし、これらの結果は、利用可能なすべての論文で確認されているわけではない。 実際、スウェーデンの研究者たちは、NYHAクラスIIまたはIIIのCHF糖尿病患者にtrimetazidineを1ヵ月以上使用しても、従来の治療に対する優越性を示すことができないことを実証している。 さらに、運動耐容能やLV機能に関しても、トリメタジジンとプラセボ群との間に統計学的有意差は認められなかった（安静時および労作時の組織ドップラー画像によるLVEF評価では、試験群に有利な変化がわずかに認められたのみであった） …。 無作為二重盲検比較試験であるにもかかわらず、初期のトリメタジンの試験の多くと同様に、この試験は非常に少数の患者群（n = 20）しか含まれていないため、著者らの声明は慎重に扱われるべきである。 逆に、Gunes らは、より有益な効果を示した。 著者らは、糖尿病および虚血性CHF患者におけるLV収縮機能の改善という点で、トリメタジジンの有益性を強調した。 この論文では、トリメタジンの使用により、糖尿病患者（n＝14）および非糖尿病患者（n＝37）ともに3ヵ月後のフォローアップでLVEFが改善することが示されたが、LV収縮機能の改善は糖代謝異常群において有意に大きかった（p＜1752＞ 0.001） ……。 本試験では、特にこのグループの患者さんにおいて、本剤の有益な効果が一貫して示されました。 しかしながら、トリメタジジンが糖代謝を改善する作用機序については、まだ疑問が残る。 このような関係が本当にあるのかどうか、最終的にはさらなる研究が必要です。 中国の著者らは、耐糖能異常のような糖代謝異常の早期段階、あるいは糖尿病の前段階でもトリメタジジンを使用すれば、糖尿病性心筋症を予防できるのではないかと考えており、非常に興味深い提案がなされている。 これは、糖代謝異常の患者では、グルコースと乳酸の代謝が著しく低下し、脂肪酸のβ酸化が亢進していることに起因している 。 トリメタジンを病態の早期から使用することで、糖代謝の正常化に寄与し、この薬剤自体がもはやCHF治療のみならず、糖尿病性心筋症予防のために考慮される可能性があります . 3585＞＜3537＞もう一つの重要な点は、CHF患者の心電図変化に対するトリメタジジン治療の効果と、それに伴う心臓突然死（SCD）を含む心房および心室不整脈の電気生理学的危険因子の減少である。 Gunes らは、トリメタジジンの洞調律変動に対する効果について述べている。 30名の患者を対象に、従来のHF治療にトリメタジジン20mgを1日3回3ヵ月間追加したところ、正常-正常R-R間隔の標準偏差（SDNN）（ 97.3 ± 40.1 → 110.5 ± 29.2 ms、p = 0.049）、正常-正常R-R間隔の平均値の標準偏差（SDANN）（ 80.5 ± 29.0 → 98.3 ± 30.5 ms、p = 0.008 など、24時間外来の心電図パラメーターに改善がみられました。） さらに、LV収縮機能の改善（LVEFの増加 33.5 ± 5.1 から 42.5 ± 5.8 %；p < 0.001）とSDNNの増加は、LVEFの増加と相関があった。 同じ著者による別の研究では、CHF患者（n = 36）にトリメタジジン20mgを1日3回6ヶ月間投与した場合の、冠動脈バイパス術（CABG）を受ける患者の術後死亡率を高める要因である心房細動のP波持続時間と分散予測因子に対する効果が発表された。 著者らは、従来の治療に加えてトリメタジジンを投与することにより、P波の持続時間（106.7 ± 15.8 から 102.2 ± 11.5 ms、p = 0.006 ）と分散（57.2 ± 15.4 から 48.9 ± 10.1 ms；p < 0.001）、左房径の減少（41.5 ± 6.7 から 40.3 ± 6.1 mm；p < 0.001）、LVEF の改善（32.7 ± 6.5 から 37.2 ± 5.5 %；p = 0.036）がみられた。 Zemljicらは、虚血性心不全患者におけるトリメタジジンの補正QT（QTc）間隔持続時間に対する効果について述べています。 この試験は、NYHAクラスIIおよびIIIのHF患者計42名を対象とし、20名には従来の治療法を、22名にはトリメタジジン35mgを1日2回追加投与しました。 ベースライン時の QTc 間隔は両群間に有意差はなかったが（p = 0.62）、投与 1 ヵ月後にトリメタジジン群でのみ統計的に有意な QTc 間隔の短縮が認められた（404 ± 36 ms、p = 0.0002）。 Cera らは、CHF 患者における QTc 間隔の変化に対するトリメタジジンの効果を検討した。 この研究では、従来の治療を受けた患者 13 例と、トリメタジジンを追加投与された患者 17 例が対象となった。 QTc間隔は両群で有意に短縮し、QTピークは対照群のみ増加し、Tpeak-Tend分散（Tp-Te-d）はトリメタジジン投与群のみ減少した。 CHFの病因に基づくと、Tp-Te-dの減少は虚血性CHFの基礎疾患を有する患者においてのみ統計的に有意であった（65.00 ± 27.14 vs 36.67 ± 11.55 ms、p = 0.001）。 著者らは、この現象の原因となるトリメタジジンの作用機序はまだ不明であることを強調し、それでも、この患者群におけるトリメタジンの利点、例えば心室性不整脈の発生率の減少などの可能性を示している。 Villa Pinid’Abruzzo Trimetazidine Trialのポストホック解析によると，従来の治療単独と比較して，トリメタジンの追加は，追跡期間48カ月目にHF増悪による入院率（47％，p＝0.002）および全死亡（56％，p＝0.0047）を著しく減少させることが示された。 さらに、トリメタジジン投与群では、LVEFの改善（追跡調査48ヶ月目にp < 0.001）、運動耐容能の向上、NYHA HFクラスの減少が確認された。 しかし、この試験は61人の少人数の患者を対象としたものであり、これらの結果を信頼できるものとするには十分な検出力がなかった。 2011 年、Gao らは、1966 年から 2010 年 5 月にかけて行われた 17 件の無作為化試験（CHF 患者 955 例）を対象としたメタ解析を発表した。 プラセボとの比較では、トリメタジジン投与は、運動耐容能の向上（加重平均差30.26秒、p＜1752＞0.01）、NYHAクラスの低下（WMD 0.41、p＜1752＞0.01）、虚血性HF患者のLVEF改善（WMD 7.37 %、p＜1752＞0.01）と非虚血性HF患者（WMD 8.72 %、p＜1752＞0.01）と関連があった。 さらに，CHF患者群におけるトリメタジンの使用は，CVイベントおよび入院の発生率を低下させ（RR 0.42，95 % CI 0.30-0.58，p < 0.00001），最も重要なことは，総死亡率の低下を実証した（RR 0.29，95 % CI 0.17-0.49，p < 0.00001）ことだった（Table 2）。 ただし、このメタアナリシスに含まれる研究は、事前に設定されたエンドポイントに対するトリメタジジンの効果を評価するには検出力が不十分であったため、このメタアナリシスの結果は決定的なものではないと考える必要がある。 その1年後、ZhangらはCHF患者におけるトリメタジジンの使用に関する別のメタアナリシスを発表した。 今回は、16の無作為化試験が評価され、884名の患者が研究グループに含まれた。 先のメタアナリシスと同様に、このメタアナリシスでもトリメタジジンの使用は、LVEFの改善（WMD 6.46 %、p < 0.0001）、運動耐容能の増加（WMD 63.75 s、p < 0.0001）、NYHAクラスの低下（WMD -0.1, p < 0.0001）と関連していたことが明らかにされた。57; p = 0.0003），LVESVの低下（WMD -6.67 mm, p < 0.0001），LVEDV（WMD -6.05 mm, p < 0.0001），BNP レベルの低下（WMD -203.40 pg/mL, p = 0.0002 ），CV入院率の低下（RR 0.43, p = 0.03 ）がみられた． しかし、総死亡率の低下は認められなかった（RR 0.47、p = 0.03）。27) (表2）。 このメタアナリシスには、Gaoらによる解析と同様の限界があった。 ごく最近、2013年3月にFragassoらは、669人のCHF患者（うち362人がトリメタジンを投与）を含む大規模多施設共同レトロスペクティブ研究の結果を発表した。 トリメタジジン投与群38.76±15.66カ月、従来療法単独投与群40.17±15.53カ月の追跡調査により、トリメタジジン追加と従来療法単独投与の比較でCV入院率の減少（調整ハザード比0.524, 95 % CI 0.352-0.781, p = 0.001）、CV死亡率（HR 0.072, 95 % CI 0.019-0.268, p = 0.0001 ）、および全死亡率（HR 0.102, 95 % CI 0.046-0.227, p = 0.0001 ）が低下することが示された（表2）。