15q11.2 BP1-BP2マイクロデレエーション症候群。 A Review | Online Stream

はじめに

第15染色体には近位長腕に沿って5つの共通のブレークポイント部位があり、一般にBP1-BP5と呼ばれる。 この染色体領域には低コピーDNAの反復配列が存在し、減数分裂の際にミスアライメントを起こしやすく、非相同的な相同組換えにつながる可能性がある。 これらの低コピー反復配列はデュプリコンと呼ばれ、偽遺伝子を含んでいる。 ブレイクポイントBP1、BP2、BP3に見られるデュプリコンは、HERC2遺伝子（BP3）とHERC2偽遺伝子（BP1、BP2）の存在によって特徴づけられている。

プラダー・ウィリー症候群（PWS）とアンジェルマン症候群は通常、遠位のブレイクポイントBP3と近位のブレイクポイントBP1またはBP2による異なる親由来の欠失により引き起こされる。 これらの染色体15q11-q13領域の細胞遺伝学的欠失は、典型的なI型（BP1およびBP3を含む）と典型的なII型（BP2およびBP3を含む）に分類されている（図1参照）。 I型欠失の平均ゲノム長は6.58Mbであり、II型欠失の平均ゲノム長は5.33Mbである（図1）。 いくつかの研究により、Prader-Willi症候群やAngelman症候群に見られる大きな典型的な15q11-q13のI型欠失を持つ人は、小さな典型的なII型欠失を持つ人に比べて、より重い神経発達症状を持つことが報告されている 。 Butlerらは、PWSの2つの欠失型（I型とII型）の間で、いくつかの行動や知能の指標が統計的に異なることを発見した。 I型欠損のPWS患者はII型欠損の患者に比べて、強迫行為や自傷行為、視覚認知障害が多く、知能や読解力、数学のスコアも低かった。 さらに、Bittelらは、15q11.2染色体バンドのBP1とBP2の間のゲノム領域に存在する4つの遺伝子（すなわち、NIPA1、NIPA2、CYFIP1、TUBGCP5）のPWS患者のリンパ芽球様細胞株から分離したmRNA量は、行動および学力指標における表現型の変動の24％から99％を説明すると報告している。

他の研究では、Varelaらは15q11-q13 type I欠失のPWS患者はtype II欠失患者より遅れて言語を獲得すると述べている。 また，Hartleyらは，I型欠失を有するPWS患者は，II型欠失を有する患者と比較して，うつ病（身体症状）のReiss maladaptive behaviorのスコアが有意に高いことを明らかにした。 同様に、Sahooらは、アンジェルマン症候群と15q11-q13のI型欠失を持つ個人では、表現力と全言語能力が低く、自閉症スペクトラム障害の特徴を持つ可能性が高く、行動と認知の障害が有意に多かったと報告している。

ValenteらもAngelman症候群において、15q11-q13のI型欠失を持つ者はII型欠失を持つ者に比べて発作が重症で治療抵抗性であったと報告している。 Milnerらは、PWSでII型欠失を持つ人はI型欠失を持つ人に比べ、言語性IQスコアが有意に高いことを別の研究で明らかにしている。 さらに、II型欠損の患者と有意差がないにもかかわらず、I型欠損の患者はすべての能力測定でより低い成績であったと報告している。

DykensとRoofによる報告では，PWSの行動を若年者と高齢者の混合コホート（n=88）で検討し，遺伝子亜型と年齢の関係を示している。 彼らは，15q11-q13のI型欠失のサブタイプにのみ年齢と行動の負の相関を見出し，BP1とBP2の間の非インプリント遺伝子，特にCYFIP1遺伝子が関与していることを明らかにした。 CYFIP1の発現障害は、PWSを伴わない15q障害の患者を含む他の発達障害でも見られる。 全年齢の被験者のデータを組み合わせても有意な行動所見は認められなかったが、I型欠失とII型欠失では年齢による有意差が認められたと報告されている。

PWSやアンジェルマン症候群でBP1やBP2ゲノム領域の遺伝子を含む異なる遺伝子欠失のサブタイプを持つ被験者の遺伝子発現パターンや行動所見が障害されている証拠がいくつかの研究で示されているので，Burnsideらは文献をまとめ，高解像度マイクロアレイを用いて遺伝子検査を受けた患者の最初の大規模コホートについて調査した． その結果、約17,000人のうち0.86%が15q11.2 BP1-BP2領域に異常（欠失または重複）を有していることが判明した。 具体的には、69人が15q11.2のマイクロデレクションを、77人が同領域のマイクロデュプリケーションを有していることが判明した。 このゲノム領域は、神経機能障害、発達障害、特徴的な表現型の感受性領域であることを提案した。これは、Butlerらが、BP1およびBP2領域の4遺伝子を含むより大きな15q11-q13タイプI欠失を持つPWS患者は、小さなタイプII欠失を持つ患者と比較してより重度の行動表現型を持つという研究で最初に提起された。 このゲノム領域を含む欠失は、言語や運動の遅れ、行動上の問題、自閉症、発作、時には軽度の異形成と相関があるとまとめている。 15q11.2 BP1-BP2を持つ患者の大規模なコホートにおける微小欠失の臨床所見の収集は、Butlerらによる、より大きな15q11-q13タイプI欠失のPWS患者に見られる行動障害と、より小さなタイプII欠失との比較という当初の観察を支持し、この染色体領域の追加研究への関心を刺激し、それゆえBurnside-Butler症候群と名づけられたのである。

PWSを伴わない15q11.2微小欠失単独の予備的臨床情報は、2007年にMurthyらが血縁家族の2人に、その後2009年にDornbosらが9人に初めて報告したものであった。 彼らの複合体の大部分は行動学的あるいは神経学的な問題を呈していた。 その後、Abdelmoityらは、様々な神経障害を呈する連続した小児患者1654人のコホートを報告し、患者の21％あるいは1.27％が15q11.2 BP1-BP2欠失を有していることを見いだした。 彼らは、この欠失を持つ患者の87.5％が発達遅延または知的障害を有していることを見出した。 さらに最近、Cafferkeyらは、マイクロアレイ解析を用いた遺伝子検査のために紹介された14,605人の患者（主に小児）のデータを示し、15q11.2 BP1-BP2マイクロダイレイションを持つ83人（0.57％）を見いだした。 彼らの患者の大半は、Burnsideらがまとめたように、何らかの行動障害や発達・運動遅滞を呈していた。 BP1とBP2の間の領域は約500kbの大きさで、NIPA1、NIPA2、TUBGCP5、CYFIP1遺伝子を含み、マイクロデレプションとマイクロデュプリケーションの両方が起こりやすいとされている。 本総説では、15q11.2 BP1-BP2微小欠失に関する情報をまとめる。 微小重複に関する情報のレビューはこのレポートの範囲外である。

Chai らはこれら4つの遺伝子は高度に保存され、バイラルに発現していることを示した。 NIPA1 (non-imprinted in Prader-Willi/Angelman syndrome 1) 遺伝子はこの領域で最もよく研究されている遺伝子で、常染色体優性遺伝性痙性対麻痺に関連している。 NIPA1の欠損によるハプロインフィシェンシーが遺伝性痙性対麻痺を引き起こした例はこれまでない。 NIPA1はまた、Mg2+の輸送を媒介し、神経組織で高発現している。 NIPA2 (non-imprinted in Prader-Willi/Angelman syndrome 2)遺伝子は腎臓のMg2+輸送に用いられている。 Jiangらは小児欠神てんかんの患者を調べ、機能的な影響が不明なNIPA2の変異を見出した。 TUBGCP5遺伝子（tubulin gamma complex associated protein 5遺伝子）は、ADHDやOCDなどの神経行動障害に関与している。 この領域内の最後の遺伝子はCYFIP1またはcytoplasmic fragile X mental retardation 1 (FMR1) interacting protein 1遺伝子である。 この遺伝子はリボ核タンパク質複合体においてFMRPと相互作用する。 FMRPは、主に男性が罹患する家族性知的障害の最も一般的な原因である脆弱性X症候群に関連するFMR1遺伝子の産物である 。 これらの遺伝子産物は、いずれも脳のmRNAの制御に重要な役割を担っている。 Bozdagiらは、CYFIP1のハプロ不全がFMR1ノックアウトマウスに見られる重要な側面と類似していることを示しました。

15q11.2バンド内の欠損（すなわち、マイクロデレションまたはマイクロデュプリケーション）を持つすべての個体が臨床的表現型を共有するか、臨床的に影響を受けるとは限らない。 そのため，この領域には，多様な表現力とともに，不完全な浸透性あるいは低い浸透性の病原性を示す遺伝物質が含まれている。 例えば、これまでにまとめられたコントロールコホート（n = 66,462人）の報告データをレビューすると、コントロールの約0.25％が15q11.2 BP1-BP2 マイクロデレエーションを持つことが判明している 。 15q11.2 BP1-BP2微小欠失の浸透率も10.4%と推定されており、一般集団のリスクの約2倍であるが、これは遺伝データの少なさに起因すると思われる。 他の推定値はこれより低いが、この領域が自閉症に関与していることは一貫して示されている。 15q11.2欠失の浸透度は、16p11.2欠失のような他の微小欠失症候群に比べて低く、浸透度は62.4％と推定されている。 高い浸透度は、高いde novo頻度を持つコピー数変異（CNV）でしばしば見られる。一方、低い浸透度の推定値は、患児の両親や対照コホートにおいて、神経精神障害などの障害の構成要素として認識されている特徴の不顕性提示または顕在化を反映しているかもしれない（例： 15q11.2 BP1-BP2 欠失における自閉症）。 15q11.2 BP1-BP2欠失を持つ人の他の家族（および両親）に対するマイクロアレイ研究だけでなく、発現の多様性と浸透度のレベルを評価するために、神経精神医学的および行動学的テストも必要である。 Cafferkeyらがまとめた15q11.2 BP1-BP2微小欠失の遺伝に関する6つの報告から、親の情報が入手できた微小欠失の個体のうち22/43（51％）は一見健康な親から欠失を受け継ぎ、10/29（35％）は異常な親から欠失を受け継いでいることがわかった。 表現型情報は、欠失を持つすべての親から得られなかったか、不完全なものであった。 Cafferkeyらによってレビューされた被験者では、de novo欠失の頻度は1/21 (5%) から 2/9 (22%) であったと報告されている。 15q11.2 BP1-BP2ゲノム領域のDNA塩基配列解析を行って、非欠失型アレルの微妙な欠失や突然変異を同定し、この「正常なアレル」の遺伝的状態を決定することが重要であると思われる。 染色体領域以外の他の修飾遺伝子も役割を担っている可能性があり、さらなる調査が必要であろう。

最近、15q11.2 BP1-BP2微小欠失と非神経学的な臨床所見が追加された人が報告されている。 先天性白内障，近位食道閉鎖症，遠位気管食道瘻（C型），先天性関節緑内障などである。 これらの臨床報告は、15q11.2 BP1-BP2微小欠失の影響を受けたこの感受性領域の表現型がさらに拡大することを支持するものである。 本報告では、この微小欠失症候群で現在認識されている臨床的特徴のレビューに焦点を当てる。