Prostaglandin Inhibition and Cardiovascular Risk: Maybe Timing Really Is Everything

非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は最も古い医薬品の一つであると言われています。 サリシンを含む白柳の樹皮は、何千年もの間、熱や痛みと戦うために使われてきた(1)。 非ステロイド性抗炎症薬」という言葉は、1949年にリウマチ専門医によって、フェニルブタゾンの活性を、最近関節炎の治療において抗炎症作用が確認されたグルココルチコイドの活性と区別するために作られたものであった。 この用語は、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤として臨床的に使用されているすべてのアスピリン様作用薬に適用されるようになった。 NSAIDsには、非選択的NSAIDs（例：イブプロフェン）、選択的シクロオキシゲナーゼ（Cox）-2阻害剤（コキシブ）、非アセチル化NSAIDs（例：サルサレート）の3種類が存在する。 NSAIDsは常に最も頻繁に処方される薬剤の一つであり、処方箋による使用は、その幅広い店頭での入手可能性を考慮すると、わずかな貢献しか占めていない。

プロスタグランジンは痛みと炎症の原因となり、腫瘍形成のすべての段階を媒介する。 NSAIDsは、2つのアイソフォームで存在するCox酵素を阻害することにより、プロスタグランジンの産生をブロックする。 Cox-1とCox-2である。 NSAIDsはCox-1およびCox-2を阻害する相対的な能力に差がある。 Cox-2選択的阻害剤であっても、Cox-2選択性に幅がある（rofecoxib > valdecoxib > celecoxib）。 NSAIDsの生物学的効果は、Cox酵素とプロスタノイド受容体の両方の組織分布と、Cox-1とCox-2に対する薬剤の選択性によって支配されている。 Cox-1は胃粘膜保護を媒介するため、非選択的NSAIDs（すなわちCox-1とCox-2の両方を阻害するNSAIDs）は胃や十二指腸の粘膜に損傷を与え、既存の消化性潰瘍の合併率を増加させる(2)。 NSAIDsを常用している患者の内視鏡検査では、胃潰瘍の発生率は20％であり、消化不良を伴わないことが多い。 高齢者や胃十二指腸潰瘍の既往のある患者には、上部消化管出血や穿孔などの重篤な合併症のリスクが特に高いとされています。 選択的Cox-2阻害剤（コキシブ）は、胃の保護に関与しない誘導性アイソザイムに対する特異性により、軽度および重度の胃腸の副作用の発生率が著しく低い(2)。 しかし、選択的および非選択的NSAIDsは、腎臓毒性および高血圧の発症または既存の高血圧の悪化と関連している（3、4）。残念ながら、Cox-2阻害は、特に心血管疾患の既往を持つ個人において、心血管血栓イベントのリスクを高めることが現在明らかになっている（3、5）。 同様に心配なのは，非アスピリン系非選択性NSAIDsも心血管系合併症のリスクを高めるという疑いが強まっていることである（6）。 カイザー・パーマネンテが食品医薬品局から依頼されたネステッドケースコントロール研究では、コクシブ投与後の詳細な処方データを用いて、NSAIDの使用と心血管リスクの関係を検討しました（7）。 測定された研究エンドポイントは、急性心筋梗塞または心臓突然死の発生で、230万人年の追跡期間中に8,143件のイベントが含まれていた。 NSAIDsのリモートユーザーと比較して、心血管イベントの調整オッズ比は、ナプロキセンで1.18（P = 0.01）、ジクロフェナクで1.69（P = 0.01）であった。06）、インドメタシン（P = 0.005）、ロフェコキシブ≦25mg/d（P < 0.01）、ロフェコキシブ>25mg/d（P < 0.01; 参考文献7）で1.29であった。 2006年10月に行われたCox-2選択的および非選択的NSAIDsの心血管系安全性に関するレビューで、英国医薬品委員会は、非選択的NSAIDであるジクロフェナックに関連する心血管系血栓リスクの増加は、Cox-2選択的NSAIDのエトリコキシブと同等であるという証拠を発見しました4。 高用量のイブプロフェン（2,400 mg/日）も血栓症リスクの上昇と関連していた。5 観察データは、すべての交絡因子を考慮し、内在するバイアスに対処することが極めて困難なため、慎重に解釈する必要がある。 しかし、これらのデータを裏付けるように、Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial（ADAPT）の無作為プラセボ対照試験では、非選択的NSAIDであるナプロキセンで治療した患者において、心血管系毒性のリスクが増加することが示されました（8）。 Meyskensらによって行われた別のプラセボ対照試験（9）では、大腸腺腫のリスクが高い患者を対象に、スリンダックとジフルオロメチルオルニチンの併用が検討された。 この研究でも、NSAID使用者では心血管障害の発生が有意に多いことが観察されている。

プロスタグランジンを介する慢性炎症は、動脈硬化の発生と進行の特徴である(10)。 では、なぜプロスタグランジンの阻害は、急性心血管系イベントに関しては、保護的であるというよりむしろ危険なのでしょうか？ 一つの仮説は、プロスタグランジン阻害は動脈硬化予防に有効かつ安全であるが、いったん血管病変が生じると、NSAID治療によりエイソカノイド産生のバランスが崩れ、血栓症が促進されるというものである。 NSAID関連血栓症の性質に関するデータは、Fitzgeraldらの研究によって提供されている（11、12）。 彼らは、正常なボランティアにNSAIDsを投与すると、血管拡張と血小板活性化の抑制に関与するエイコサノイドであるプロスタサイクリンの尿中排泄が低下することを示した。 動物実験では、遺伝子型あるいは薬理学的なプロスタサイクリンの除去が血栓症を誘発し、既存の動脈硬化性プラークを不安定にすることがわかった（13, 14）。 重要なことは、これらのモデルにおけるプロスタサイクリンの欠乏は、自発的な血栓症を引き起こすのではなく、内皮障害の共存を必要としたことである。

ヒト臨床試験からのデータも、NSAID心血管系毒性には既存のアテローム性動脈硬化が必要という説を支持している。 治療期間中央値2.95年のAPC試験の拡張安全性解析では、ベースラインの動脈硬化性心疾患歴が、セレコキシブ治療を受けた患者の心血管毒性リスクと強く関連していることがわかった(15)。 NIHが主催したCross Trials Safety Analysisは、6つのプラセボ対照celecoxib試験のデータをプールしたものである。 その結果、ベースラインの心血管リスクが最も低い患者は、心血管イベントの絶対リスクが低く、セレコキシブ関連の心血管イベントの相対リスクも低いことが、判定分析で示された(16)。 最後に、本号のZellらによる報告（17）は、この観察を非選択的NSAIDであるスリンダックに拡大したものである。 コクシブとプラセボを比較した大規模試験と同様に、この試験のサブグループ解析では、NSAIDs使用者に観察された心血管イベントの過剰リスクは、治療前に心血管疾患の既往がある患者でより一般的であることが分かった。

NSAIDs は非常に有益な薬剤だが、実際にはあるが十分に理解されていない心血管副作用のために慢性関節炎および癌予防での使用が現在制限されている。 大腸がんを発症するリスクの高い患者において有意な抗腫瘍活性があるにもかかわらず、NSAIDsは散発性腫瘍のルーチンの化学予防に現在推奨できない。 重症関節炎患者に対しては、米国心臓協会は「ステップケア」戦略を推奨しており、心血管系イベントの理論的リスクが最も低い薬剤の使用を提唱している(6)。 具体的には、アスピリンとプロトンポンプ阻害剤を短期間使用し、次にアセトアミノフェン、非アセチル化サリチル酸塩（例えば、サルサレート）、トラマドール、オピオイド鎮痛剤を使用することが推奨されている。 選択的Cox-2阻害剤と非選択的NSAIDsの両方は除外されている。 最後に、心血管疾患を有する患者におけるNSAIDsの店頭使用による害の程度は定量化できないが、この公衆安全上のリスクは無視できない。

がん予防試験から心血管毒性データが出る前は、NSAIDsは心血管疾患に関して潜在的に有益であるとみなされていた。 もし、患者が血栓症を促進するような血管障害を発症する前ではなく、発症した後にNSAIDsで治療される限り、これはまだ事実であるとしたらどうだろうか。 いくつかの理由から、癌の化学予防試験は、健康全般と慢性疾患の本質を理解する上で重要な生物学的現象を明らかにすることができるのである。 第一に、無症候性の人を対象とした比較的大規模な試験である。 第二に、他の慢性炎症疾患と関連する、高いがんリスクを有する研究集団が含まれることである。 最後に、癌のリスクは年齢とともに増加し、高齢者は治療に伴う毒性に対してより敏感である。 痛みや炎症のためにNSAIDsが広く使用され、疾病予防に大きな可能性があることを考えると、NSAIDsに関連する心血管系の副作用の本質を理解することが不可欠である。 妥当で十分な裏付けのある最初のステップは、大腸癌のリスクは高いが心血管合併症のリスクは低い患者を対象に、プラセボ対非選択的NSAID、コキシブという3群間比較試験を実施することである。 この試験には、腺腫予防と心血管安全性の両方に適切に対処する治療集団と試験エンドポイントを含める必要があります。

• Received December 8, 2008.
• Accepted December 22, 2008.

• ©2009 American Association for Cancer Research.