テーラーメイド治療の時代、乳癌の全身治療の評価は、腫瘍と宿主の生物学的特徴を考慮することがますます主流になってきている。 確立された乳癌の予後因子（乳癌の自然史を決定する因子）には，腋窩リンパ節の状態，腫瘍サイズ，組織学的グレード，ホルモン受容体の状態，HER-2発現，リンパ管侵襲の有無が含まれる。 これらの因子は、しばしば術後補助全身療法を行うかどうかの判断材料となる。 一方、エストロゲン受容体（ER）α、プロゲステロン受容体、HER-2タンパク質の発現などの予測マーカーは、ある種の治療法を選択するための強力なツールである。 この分子時代において、古典的な病理組織学の重要性が続いていることを考えることは重要である。 そのような特徴の一つは、リンパ管侵襲の同定である。 2007年のザンクトガレンコンセンサス会議( 1 )では、広範なリンパ管侵襲が再発の低リスクではなく中リスクの女性を識別する因子として同定され、予後におけるその重要性が示唆された。 これらの古典的な組織学的研究は、免疫組織化学的分析によって増幅されてきた。 例えば、CD31やCD34抗原などの血管マーカーで評価した微小血管密度の免疫組織化学的研究は、通常、リンパ節転移陰性、ER陰性乳癌患者において、染色の程度とその後の転移の可能性（2）、無再発期間の短縮、全生存の短縮との間に関連性を示している（3）。 リンパ管密度とは無関係に、腫瘍周囲の小リンパ腔に腫瘍が存在することは、腫瘍の進行に基本的な役割を果たすことが示されている( 4 )。 D2-40あるいはポドプラニンという新しい抗体は、リンパ管の内皮を選択的に染色する。 この抗体は、ルーチンの病理学的ワークアップにおいて、リンパ管侵襲を検出するための特異的マーカーとして有用性が高まってきている ( 5 , 6 )。 最近の研究では ( 7 , 8 ) 、D2-40によるリンパ管侵襲の検出は、ルーチンの組織学的検出やCD31による血管侵襲よりも高感度であることが示されている。 腫瘍細胞が既存のリンパ管を介して、あるいは腫瘍の浸潤前面に新たに形成されたリンパ管を介してアクセスするプロセスに関しては、論争が続いている。D2-40で検出されたリンパ管侵襲と高いCD31微小血管密度は、単変量および多変量解析で示されるように乳癌の転帰と関連していた。
いくつかの研究で、リンパ管侵襲は腫瘍のグレードや大きさ、受容体の状態などの他の危険因子と組み合わせて、リンパ節転移陰性患者の再発と生存の予後不良因子であることが一貫して示されている ( 9 ) 。 その個々の役割を明確にするためのプロスペクティブな研究の必要性が指摘されている。 本号では、Ejlertsenら( 10 )が、1996年から2002年にデンマーク乳癌協同グループ登録に登録された女性15659人の腫瘍におけるリンパ管侵襲の予後的価値を包括的に解析した結果を報告する。 この研究の目的は、早期乳癌患者を再発の低リスクと高リスクに層別化する際に、リンパ管侵襲が単一の独立した予後因子であるかどうかを評価することであった。 リンパ管侵襲の存在は、腫瘍のわずか15％にしか認められませんでした。 リンパ管侵襲のない患者さんの5年無病生存率は79.5％（95％信頼区間＝78.7％〜80.2％）、リンパ管侵襲のある患者さんは54.5％（95％CI＝52.4％〜56.6％）で、統計的に有意差が認められます。 これらの差は、リンパ管侵襲のない患者の87.3％（95％CI = 86.7% to 87.8％）および66.0％（95％CI = 64.1% to 67.9％）という全生存率に反映され、多変量解析でも維持された。 最後に、この研究は、リンパ管侵襲が、他の認められた予後因子によって再発のリスクが高い患者では予後不良と関連するが、同じ基準でリスクが低い患者では関連しないという、予想外かつやや期待はずれの結果を示している。 したがって、多くの臨床医と患者が支援を望んでいる低リスク群を細分化する手段としては、明らかに有用ではない。 この知見は、2007年のザンクトガレンコンセンサス勧告と相反するものである。
この研究の長所はいくつかある。 デンマークで7年間に乳癌と診断されたほぼ全ての女性で、標準アルゴリズムに従って治療を受け、リンパ管侵襲を含む複数の因子について事前に指定した方法で腫瘍が分析された人口規模のデータベースから得られている。 その結果、リンパ管侵襲と、リンパ節転移陽性、腫瘍径2cm以上、管状組織、グレード2または3、ER陰性、内分泌療法や化学療法の補助的使用などの予後不良因子との間に予想通りの関連性が認められた（それぞれについてP < .001 ）。 このように他の研究結果との一致は、この研究の結果に信憑性を与えている。 最後に、この検査は「ローテク」であり、理論的には事実上どの診断室でも実施可能である。ただし、貴重な病理医の時間を投資することと、すべての病理検査室で容易に再現できる標準化された基準を利用できることの2点が必要である。
この研究の限界もまた現実である。 リンパ管侵襲の判定やその範囲の再現性は記録されておらず，むしろ存在するかしないかの二項対立のカットオフが使用された。 HER-2検査は実施されず、研究期間はアロマターゼ阻害剤、抗HER-2療法、タキサン系薬剤を含むいくつかの最新の術後補助療法のルーチン使用より前であった。 最も重要なことは、この大規模なサンプルでさえ、この研究の主要な結論の一つである、リンパ管侵襲は再発リスクの低い患者を除いて、すべての患者サブセットで予後不良と関連するということを確信するには小さすぎるということである。 この最後の結論は、研究対象となった約15,000人の女性のうち、低リスクの女性54人にリンパ管侵襲が認められたことに基づくものである。
今後の重要な課題は、リンパ管侵襲に関与する分子決定因子とその変化の臨床的意味を明らかにすることである。 本研究は，非常に大規模かつ非選択の集団から採取した十分に注釈された検体について，CD31やD2-40のような新しいリンパ管侵襲マーカーの臨床的影響を評価する比類のない機会を提供する。このような染色によって，予後をより正確に識別する能力が向上する可能性が考えられる。 さらに、抗血管新生療法の有用性が乳癌で評価されつつある。 転移性乳癌を対象とした2つの臨床試験で、タキサン系薬剤と併用したbevacizumabの役割が支持されており（11 , 12）、高リスクの早期乳癌における有用性が評価されているところである。 低用量週1回またはメトロノミックケモセラピーは、抗血管新生作用がある可能性が示唆されている( 13 )。 抗血管新生作用を有するマルチターゲット低分子阻害剤は、乳癌の臨床試験中である。 これらのアプローチのための予測マーカーが切実に必要とされている。 リンパ管侵襲に関連するマーカーが、血管新生療法の成功を予測することができるかどうかは、今後の研究課題である。
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