Pathogenesis
Clostridium tetaniはテタノリシンとテタノスパスミンという二つの外毒素を生産している。10，70，71 テタノリシンはStreptolysinとClostridium perfringensのθ-毒素に関連して、酸素感受性ヘモリシンとなる． 85 破傷風毒素と呼ばれるテタノスパスミンは、破傷風の症状を引き起こす神経毒であり、破傷風毒素として知られている。 この毒素は、細菌の増殖の対数期において細胞内で産生され、自己分解時に放出されるタンパク質である。 86-88 C. tetani の参照株の毒性における観察された違いは、株の構成クローンの不均一性に関連しており、プラスミドを持つ生物と持たない生物の混合物がある場合、より低い毒性になる89
破傷風毒素はおよそ分子量 150,000 kDa で、単一のポリペプチドプロトトキシン鎖として合成される。 細胞死によって放出されると、プロトトキシンは細菌や組織のプロテアーゼによって切断され、毒性ドメインである5万kDaの軽鎖と、膜結合と移動に関連する2つのドメインを持つ10万kDaの重鎖からなる活性型となる。 毒素の3つの異なるドメインは、ニューロン受容体への結合、内在化、軸索内輸送、膜移行、標的酵素活性の各段階に関連している。 重鎖のカルボキシ末端（HCまたはフラグメントC）は受容体部位に結合し、エンドサイトーシスによる内在化に必要である。93 重鎖のアミノ末端（HN）は軸索内輸送と、中枢神経細胞では毒素分子の神経細胞質への移行を仲介する92、94、95。 軽鎖はエンドペプチダーゼであり、テタノスパズムの特異的な毒性（後述）を担っている。92,96
破傷風毒素はその絶対神経特異性と作用部位の酵素機能から、重量ベースで最も強力な既知の毒物の 1 つである。 97 猫、犬、鳥および変温動物はその効果に対して比較的抵抗性であるが、マウス、モルモット、猿、羊、山羊および特に馬は感受性である。 Humeau と共同研究者は、これらの違いが、毒素結合と神経伝達物質遮断活性の特異的な違いの結果であるという証拠について述べている98
感染は通常、組織損傷、壊死、胞子の発芽と細菌の複製に必要な嫌気状態を伴う傷への胞子の接種で始まる。 傷口を汚染する土壌にイオン・カルシウムが存在すると、芽胞の発芽と細菌の複製が促進される可能性がある99
感染部位からCNSへの毒素の輸送は複雑である（図33-2）。 細胞外放出後、毒素は隣接する筋肉組織のα運動ニューロンの神経筋接合部、またはリンパ系に拡散し、毒素は血流に運ばれ、全身への播種と広範囲の取り込みに至る10,100。 毒素は、脂質ラフトマイクロドメインにおける特異的なポリシアルガングリオシド、およびおそらく糖タンパク質を含む二重受容体の順次結合過程を経てα運動ニューロンへ侵入し、その後クラスリンを介したエンドサイトーシスによって内在化する。95,101-107 一旦内在化すると、毒素は特定の逆行軸索輸送システムによって運動ニューロン細胞体へ3〜13mm/hの速さで輸送される96,106,108-111 隣接するシナプス結合部への放出のメカニズムは不明である。96,102,106 CNSの隣接する抑制性介在ニューロンへの侵入は、シナプス小胞の再取込（リサイクル）を介して起こり、それによって毒素はシナプス小胞膜タンパク質SV2に結合してシナプス小胞腔でエンドサイトーシスする。106,108,112,113
抑制性神経細胞内に入った軽鎖は、毒素分子のHC部分のアミノ末端が小胞膜に作るチャネルを通って、膜移行により神経細胞の細胞質へ移行する。 細胞質では、重鎖と軽鎖の間のジスルフィド結合が切断され、軽鎖が遊離して毒性酵素活性を開始する。96, 102, 113 軽鎖は、シナプス小胞が細胞膜と融合するのに必要なシナプトブレビンというタンパク質のペプチド結合を切断する亜鉛エンドプロテクターである。 シナプス小胞が無傷だと、抑制性神経伝達物質であるグリシンやγ-アミノ酪酸（GABA）を放出できず、神経終末に蓄積される。83,96,114-116 抑制がブロックされると、興奮性ニューロンのベースライン発火率の上昇により、筋硬直が起こり、その後、抑制されない興奮性反射の増殖により、特徴的なテタニックけいれん、さらに大脳レベルでは痙攣を引き起こすことが少なくありません1, 10, 92, 117-119
破傷風毒素は血液脳関門を通過しない100；神経細胞輸送がCNSへの唯一の侵入手段である10,120-122。無傷の毒素のシナプス輸送により脊髄の抑制ニューロンへの移行とCNSでのより広い拡散が可能になる。 123-125>
テタノスパスミンは、末梢の神経筋接合部、脊髄、脳、交感神経系で作用することができる。-局所破傷風では、毒素は血行性に拡散することなく、患部筋の神経筋接合部から輸送される；優勢な効果は、脊髄グリシン作動性抑制ニューロンである1,126。 テタノスパスミンは、末梢体性神経や自律神経におけるアセチルコリンなど、他のさまざまな神経伝達物質の放出を阻害することが示されている98,113。 このことは、重症例における自律神経障害、頭蓋破傷風における弛緩性脳神経麻痺、および末梢筋力低下を説明するが、これらはしばしば中枢抑制遮断のより劇的な症状によって覆い隠されることがある。 破傷風毒素に関するより詳細な情報は、最近のレビューに掲載されています。92,96,98,102,106,128
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