WNKs on Fly

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With No Lysine (K) の中心的役割について。 (WNK）キナーゼの変異が、ナトリウムとカリウムに対する遺伝的不耐性1（偽性低アルドステロン症2型）の原因として同定され、腎電解質バランスと血圧制御におけるWNKキナーゼの存在が明らかになった。 家族性高カリウム血症またはゴードン症候群としても知られている）。 今回、米国腎臓学会誌（JASN）において、Sun et al.2 現在のところ、WNKキナーゼは、2つの遠位ネフロン区分（遠位尿細管およびアルドステロン感受性遠位ネフロン）の活動を切り替えて、大きく変化するカリウム摂取に対してナトリウムおよびカリウムのバランスを維持するスイッチ反応を指揮することが分かっています3。 遠位尿細管に存在する WNK キナーゼは、下流のキナーゼである Ste20-related proline/alanine-rich kinase (SPAK) とともにカリウム感受性のシグナルカスケードを形成し、必要に応じてチアジド感受性ナトリウム-クロライド共 輸送体 (NCC) の活性を制御しています。 WNKシグナルは、食事性カリウム欠乏時の低血漿カリウムに反応して活性化され、NCCを刺激して、ナトリウム保持を犠牲にしてアルドステロン感受性遠位ネフロンからのカリウム損失を制限する。4-6 逆に、食事性カリウムが豊富な場合、WNKカスケードは抑制され、これによりナトリウム吸収が抑制されてカリウムの排泄は促進される7。 WNK-SPAKシグナルがなぜ血漿カリウムに絶妙に反応するのか、その解明は大きな関心事であった。

本号では、カリウム依存性のシグナル伝達機構が当初の想像以上に複雑である可能性をSunら2が報告している。 このエレガントな一連の研究は、腎臓生理学におけるモデル生物の豊かな歴史に基づき、WNKシグナルの複雑さを探るために、ショウジョウバエのマルピーギア管というモデルシステムを見事に利用しています。 マルピーギ尿細管は、刺激を受けると、1秒間に細胞1個分の量に相当する大量のカリウム-塩化物を含む溶液を分泌する。 Sunら2名は、カリウムの分泌がWNKの活性化によって促進され、SPAKのオルソログであるFrayが活性化され、さらにNKCC1がリン酸化されることをすでに明らかにしている8。今回の研究では、メラノガスターのマルピーギア管モデルが持つ遺伝的扱いやすさを利用したものであった。 哺乳類と同様に、D. melanogaster の WNK は細胞内の塩化物（Cli）センサーキナーゼであることを発見した4,9。 In vitroのキナーゼ測定により、塩化物はWNKの不活性コンフォメーションを安定化させ、生理的にCliが減少するまでキナーゼの活性化が妨げられることが明らかになった。 その結果、WNKの活性化は、.4,5

哺乳類の遠位尿細管において、Kir4.1/Kir5.1カリウムチャネルが、膜電位とCliの変化を通して、血漿カリウムの変化をWNKシグナルに変換すると考えられている。この考えと一致して、ヒト胚性腎臓細胞におけるKir 4.1、NCC、WNKの異種共発現試験により、細胞外カリウムの低下により膜電位の過分極が起こり、その結果、Cliが低下してWNKを刺激しSPAKとNCCリン酸化を増加させることが明らかになった5。 カリウムを増加させると、逆の効果があった。 これらの素晴らしい研究によりWNK/Cl-sensing仮説が確立されたが、これが本当に生体内で起こるのかどうか、多くの人が疑問を抱いていた。

Sun et al. マルピーギ尿細管細胞に発現させた遺伝子コード化Cl-センサーを用いて、マルピーギ尿細管におけるイオン輸送とWNKシグナルの活性化が、予想通りCliの低下と一致することを見出したのである。 しかし、驚くべきことに、Cl-結合部位を形成するWNKの残基の変異は、WNKのシグナル伝達と輸送を活性化するのに十分でなかった。 Cl-非感受性WNKキナーゼによるマルピーギア管でのイオン輸送の完全な活性化には、別のタンパク質、すなわちショウジョウバエMO2512（カルシウム結合タンパク質39としても知られる）というアルマジロタンパク質に遠縁のキナーゼ足場タンパク質を共発現させることが必要であった。 ノックダウン研究により、野生型WNKによる経上皮イオンフラックスの生理的活性化にはMO25が必要であることがわかった。 in vitroのリン酸化研究により、ショウジョウバエのMo25がWNKの塩化物感受性に影響を与えることが明らかになったため、塩化物とMo25の間の協調的相互作用がWNKシグナル伝達を直接制御する可能性が高いと思われた。 さらに、生化学的研究により、哺乳類のMO25は、NCCおよびNKCCのWNK4/SPAK媒介のリン酸化を促進することが明らかになりました14が、おそらくキナーゼの構造変化を促進することにより、です。 Sunらによって報告されたショウジョウバエのマルピーギア管における興味深い発見とともに2、これらの観察は、MO25が哺乳類の腎臓におけるWNKシグナル伝達に影響を及ぼすことを示唆する説得力のある理由を提供する。 現代の食生活で一般的な低カリウム消費は、ナトリウム吸収を増加させることを犠牲にしてカリウムを保存するスイッチ経路を押すので、この経路は、現代の食生活が塩分感受性高血圧の火種になる理由を説明する機構を提供するものである。 カリウムに対する経路の感度を決定する潜在的な役割を考えると、MO25は潜在的な降圧剤のターゲットとして考慮されるべきである。

開示

なし。

Acknowledgements

本編は、National Institute of Diabetes and digestive and Kidney Diseases (grants DK054231 and DK093501) およびFondation Leducq Transatlantic Network for Potassium in Hypertensionからの資金援助を受けて執筆されました。

Footnotes

  • Published online ahead of print.をご参照ください。 出版日はwww.jasn.org。

  • 関連記事「Intracellular Chloride and Scaffold Protein Mo25 Cooperatively Regulate Transepithelial Ion Transport through WNK Signaling in the Malpighian Tubule」、1449-1461ページをご覧ください。

  • Copyright © 2018 by the American Society of Nephrology
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