Medicamentele antivirale cu acțiune directă și apariția carcinomului hepatocelular: nedreptățiți sau oprimați

Introducere

Virusul hepatitei C (VHC) reprezintă o problemă majoră de sănătate în multe țări; Egiptul este considerat unul dintre cele mai mari incidențe ale VHC, deoarece aproximativ 14,7% din populație este infectată.1 Cu toate acestea, studii epidemiologice mai recente au raportat că estimările privind boala HCV în Egipt sunt că aproximativ 7,3% din populație a fost raportată ca având viremie HCV. Acest lucru se poate datora mortalității la grupele de vârstă mai înaintată, care au cea mai mare prevalență a infecției.2 Mai recent, în 2019, se sugerează că povara bolii VHC în Egipt este de aproximativ 4,7% (100 Million Heath president program for Hcv treatment in Egypt).

Aproximativ 70-80% dintre cei care sunt infectați cu VHC fac hepatită cronică, care poate evolua spre ciroză la 20% dintre pacienți în decurs de 2-3 decenii; un sfert dintre acești pacienți vor dezvolta complicații, cum ar fi carcinomul hepatocelular (HCC), hipertensiunea portală și decompensarea hepatică, cu o rată medie de supraviețuire la 5 ani de 50%.3

Carcinomul hepatocelular este a cincea cea mai frecventă formă de cancer la nivel mondial și deține a doua cauză de mortalitate legată de malignitate4,5. Ratele de incidență și de deces ale HCC sunt în creștere constantă în cele mai multe părți ale lumii (aproximativ 2-3% pe an).

Ciroza hepatică (LC) este principalul factor de risc sau HCC la pacienții cu VHC, unde apare aproape exclusiv la cei cu ciroză. Există, de asemenea, dovezi experimentale sugestive că infecția cu VHC în sine poate favoriza dezvoltarea HCC, în cazul în care șoarecii care au fost făcuți transgenici pentru gena nucleului VHC au dezvoltat adenoame și ulterior carcinom în interiorul adenoamelor.6

În ultimii câțiva ani, a avut loc un progres major în ceea ce privește tratamentul VHC prin introducerea tuturor terapiilor orale. Agenții antivirali cu acțiune directă (DAAs) au atins rate ridicate de eradicare cu un profil de siguranță excelent, deoarece au revoluționat managementul pacienților cu VHC.7

Era interferonului ne învață că, după ce s-a stabilit ciroza, eradicarea infecției cu VHC nu este suficientă în sine pentru a preveni dezvoltarea HCC. Nu este surprinzător să ne așteptăm ca unii dintre ei să dezvolte HCC în ciuda eradicării VHC. Acest lucru se poate datora posibilității de a trata pacienți cu o afecțiune hepatică mai avansată.8 Acest subiect a devenit fierbinte după publicarea simultană a două lucrări din Spania și Italia care sugerează o posibilă incidență crescută a HCC după un tratament cu succes cu DAA.9,10 De la publicarea lucrărilor din Spania și Italia, au fost publicate peste 100 de lucrări, scrisori sau comunicări despre această problemă, însă fără rezultate concludente. Cea mai mare parte a dezbaterii a fost atribuită eterogenității diferitelor populații studiate, criteriilor de includere și excludere, punctelor de timp utilizate pentru analiza ratelor de incidență, duratei de urmărire și, în cele din urmă, metodelor radiologice utilizate pentru diagnosticarea HCC.8

Scopul acestui studiu este de a evalua efectul terapiei antivirale asupra apariției de novo a HCC la pacienții cu ciroză hepatică care sunt tratați cu DAAs.

Materiale și metode

Designul studiului și selecția pacienților

Acest studiu de cohortă prospectiv a fost efectuat din martie 2016 până în martie 2019 în centrul Assiut pentru mangementul hepatitelor virale (unul dintre centrele naționale stabilite în fiecare guvernorat egiptean) și în Spitalul Universitar Alrajhi pentru ficat pe 350 de pacienți cu ciroză hepatică legată de VHC care solicită tratament pentru VHC prin medicamente antivirale cu acțiune directă și care au criterii eligibile pentru tratament, după obținerea aprobării etice din partea Comitetului de etică al spitalului universitar (cu respectarea Declarației de la Helsinki) și a unui consimțământ scris în cunoștință de cauză din partea fiecărui pacient inclus.

Pacienții cu coinfecție cu VHB, insuficiență renală, carcinom hepatocelular au fost excluși din studiu.

O anamneză completă și o examinare clinică meticuloasă au fost efectuate pentru toți pacienții.

Investigații de laborator de bază

Investigații preliminare terapiei antivirale: Tabloul sanguin complet, testele funcției hepatice și renale, HBA1c dacă este diabetic și alfa-fetoproteina serică (AFP). S-au calculat scorurile Child-Pugh (CP) și Model for End_Stage Liver Disease (MELD).

Evaluarea cantitativă a încărcăturii VHC în ser prin PCR cantitativă în timp real chiar înainte de studiu.

Ecografie abdominală (US)

Pacienții au fost evaluați de un operator expert hepatolog manual pentru evaluarea ficatului înainte de începerea tratamentului.

CCT trifazic

O fază arterială, o fază venoasă portală și o fază de spălare târzie au fost efectuate pentru pacienții cu niveluri ridicate de AFP și pentru pacienții cu leziuni focale hepatice pe US abdominală.

Expunere la tratament și rezultate

Medicamente

Pacienților tratați li s-a administrat sofosbuvir 400 mg plus daclatasvir 60 mg plus ribavirină zilnic timp de 3 luni sau sofosbuvir 400 mg plus daclatasvir 60 mg zilnic timp de 6 luni la pacienții care nu sunt eligibili pentru ribavirină.

Monitorizare

Toți pacienții au vizite lunare regulate în primele 3 și 6 luni în care pacienții vin să primească lunar medicamentul și evaluarea oricăror efecte secundare.

Atingerea unui răspuns virologic susținut (RVS) definit ca ARN VHC nedetectabil prin PCR cantitativ în timp real la 12 săptămâni după terminarea tratamentului.

S-a efectuat urmărirea funcției hepatice sintetice, a scorului Child și a scorului MELD după 3 luni până la sfârșitul tratamentului. Nivelul alfa-fetoproteinei a fost, de asemenea, evaluat la 3 luni după terminarea tratamentului și a fost făcut pentru pacienții suspectați de a avea leziuni focale hepatice la urmărire.

Apoi, toți pacienții vin pentru urmărire la fiecare 4 luni timp de 24 de luni. Evaluarea pacienților la fiecare vizită include o anamneză completă, examinare clinică, investigații de laborator de rutină și examinare US abdominală de către același operator expert.

Pentru pacienții cu niveluri ridicate de AFP și pentru pacienții cu leziuni focale hepatice pe US abdominal s-a efectuat CT trifazic, inclusiv o fază arterială, o fază venoasă portală și o fază de spălare târzie, pentru a confirma diagnosticul de HCC.

Analiză statistică

Datele noastre sunt codificate și verificate înainte de introducerea datelor. Programul de calculator Statistical Package for Social Sciences (ver.21) (IBM Corporation, Armonk, NY, SUA) este utilizat pentru analiza datelor colectate. Datele sunt exprimate ca medie ± SD și numerele ca procente. Testul t al lui Student este utilizat pentru a determina semnificația variabilei numerice. Valoarea P este considerată semnificativă dacă P<0,05 și nesemnificativă dacă P>0,05.

Rezultate

Caracteristicile de bază ale pacienților

Am analizat date de la 350 de pacienți consecutivi cu ciroză hepatică legată de VHC care au fost tratați cu antivirale cu acțiune directă între martie 2016 până în martie 2019, iar timpul de urmărire după inițierea tratamentului cu antivirale cu acțiune directă a fost de (12-30 luni). Vârsta pacienților (58,11 ± 7,48) și 55,4% dintre pacienți au fost bărbați. Nu mai puțin de 30,3% aveau diabet zaharat (D.M), iar 84,3% dintre pacienți sunt naivi. Mediana și intervalul PCR sunt 511,897 (52-815,000,000). Un total de 283 (80,9%) de pacienți sunt clasa A de CP, 66 (18,9%) clasa B de CP și 1 (0,3%) clasa C de CP la începutul tratamentului, iar scorul median MELD este de 9 (6-18). La inițierea tratamentului, nivelul mediu de bilirubină este de 1,18 ± 0,64 mg/dL, numărul mediu de trombocite este de 138,54 ± 63,01/mm3, iar nivelul mediu de albumină este de 3,51 ± 0,56 mg/dL. Ascita este prezentă la 12,3% dintre pacienți, iar encefalopatia hepatică la 2,6% dintre pacienți. Caracteristicile de bază ale populației studiate sunt prezentate în tabelele 1 și 2.

Tabelul 1 Caracteristicile de bază ale pacienților studiați

.

Tabelul 2 Caracteristicile clinice și biochimice ale pacienților cu RVS înainte și după tratament

Rezultatul tratamentului

Trei sute douăzeci de-nouă din 350 de pacienți (94%) au obținut RVS, în timp ce 21 (6%) dintre pacienți nu au atins RVS (tabelele 2 și 3). Nu pot fi detectate efecte adverse severe în afară de cefalee și oboseală la pacienții care au răspuns la tratamentul cu paracetamol. Mai degrabă, câțiva pacienți care au primit Ribavirină au dezvoltat anemie moderată, care s-a ameliorat ulterior după reducerea dozei de ribavirină.

Tabelul 3 Date clinice ale pacienților cu RVS și fără RVS înainte și după tratament

Evoluția funcției hepatice

Îmbunătățire semnificativă a enzimelor hepatice (valoare P 0.000*), a nivelurilor de bilirubină și albumină (valoare P 0,000*), și a numărului de trombocite se remarcă (valoare P 0,000*). De asemenea, a avut loc o îmbunătățire semnificativă a scorului Child Score, unde pacientul Child A este de 88,6%, iar Child B de 10,9% (Tabelul 2). Un singur pacient a trecut de la Child B la Child C fără o îmbunătățire valoroasă a scorului MELD.

Alfa-fetoproteina a crescut după tratament la pacienții fără RVS în comparație cu pacienții cu RVS cu (valoare P 0,014*), dar acest rezultat se poate datora intervalului median larg, cu o valoare ridicată la un pacient care a dezvoltat HCC mai târziu după tratament cu mediana (5,0 (0,1-5987,0)), în timp ce mediana înainte de tratament este de 8.1 (0,1-49,0).

Nu există nicio diferență semnificativă atât în ceea ce privește scorurile CP (valoare P =0,061), cât și în ceea ce privește scorul MELD (valoare P=0,688) între ambele grupuri de pacienți cu RVS și cei fără RVS.

Carcinom hepatocelular

Vreo 22 (6,7%) pacienți cu RVS au dezvoltat HCC și 5 (23,8%) pacienți fără RVS au dezvoltat HCC, cu o diferență semnificativă între ei. Toate HCC la pacienții cu non-SVR au apărut în primele 10 luni de la terminarea tratamentului, în timp ce aproximativ 55% din HCC au apărut la pacienții cu RVS în primele 12 luni și aproximativ 45% din HCC au apărut în al doilea an de urmărire. Dimensiunile nodulilor au fost (1-4 cm) și 2 pacienți au dezvoltat noduli hepatici multipli. Media ± SE pentru dezvoltarea HCC este de 22,89 ± 0,24 și cu (22,42-23,36) IC 95% (Tabelul 4, Figura 1). Caracteristicile pacienților cu HCC au fost enumerate în tabelul 5. Pacienții la care se descoperă că au HCC sunt trimiși la Hepatoma Board din cadrul Spitalului de ficat Alrajhi, Universitatea Assiut, pentru o evaluare suplimentară și o linie adecvată pentru management.

Tabelul 4 Apariția de-Novo a HCC după tratament la pacienții cu RVS și la cei fără RVSPacienți cu SVR

Tabel 5 Caracteristicile pacienților cu HCC cu SVR și non- SVRRVS

Figura 1 Curba Kaplan-Meier pentru apariția HCC după tratament.

Discuție

Terapia hepatitei C s-a schimbat dramatic din 2013. Antiviralele cu acțiune directă împotriva infecției cu VHC sunt medicamente orale noi, cu o activitate antivirală puternică, foarte eficiente, relativ sigure și bine tolerate, care pot fi utilizate la toți pacienții cu infecție cronică cu VHC, inclusiv la cei cu afecțiuni hepatice mai avansate și mai complicate11, ceea ce a reprezentat o preocupare majoră pentru hepatologi în ultimele decenii.12 Infecțiile cu genotipul 4 sunt întâlnite în Africa și în Orientul Mijlociu, cu o rată mai mare în Egipt, în special.13 Rata de răspuns la DAAs în cazul infecțiilor cu genotip 4 pare a fi ridicată în unele studii din lumea reală, indiferent de starea de ciroză.14

Rezolvarea infecției cu VHC la acești pacienți conduce la mari așteptări privind posibilitatea de a preveni cele mai grave complicații ale cirozei hepatice, inclusiv apariția CHC.

Au apărut date controversate privind apariția/reapariția CHC după eradicarea VHC cu DAAs. Majoritatea rapoartelor provin din studii observaționale, retrospective, efectuate într-un singur centru, cu diferențe în ceea ce privește caracteristicile pacienților și durata de urmărire,2 în timp ce multiple studii de cohortă de mari dimensiuni au demonstrat ulterior că RVS indusă de DAA este asociată cu un risc redus de apariție a HCC.15-17 În alte studii, a fost raportată o creștere neașteptată a ratei de recurență și de apariție a HCC în rândul pacienților cu VHC tratați cu combinația de DAA, ceea ce ridică unele îngrijorări cu privire la un posibil rol indirect al noilor medicamente antivirale.10,18-20

Din cauza acestei dezbateri, am încercat în acest studiu actual să evaluăm impactul DAAs asupra pacienților cu ciroză hepatică din localitatea noastră în ceea ce privește rezultatul și dezvoltarea HCC.

În studiul nostru, RVS este la 94% dintre pacienții incluși, ceea ce este în concordanță cu multe studii, Calvaruso și colegii săi au raportat că RVS este de 95 %.2% la pacienții lor cu ciroză hepatică,21 De asemenea, studiul ALLY-1 analizează efectele Daclatasvir/Sofosbuvir cu ribavirină la pacienții cu ciroză avansată, inclusiv ciroză decompensată la 5 din cele 6 genotipuri majore de VHC, doar genotipul 5 nu este reprezentat. Aceștia au observat un răspuns ridicat la tratament în cazul cirozei Child-Pugh A sau B (93%); RVS este de 100% la pacienții cu genotip 4.22

În studiul nostru, DM se regăsește la 30,3% dintre pacienții studiați; multiple studii din întreaga lume au arătat o asociere epidemiologică între VHC și diabetul zaharat de tip 2 (T2DM). Datele din National Health and Nutrition Examination Survey de aproape 10.000 de pacienți din 1988 până în 1994 au arătat că adulții cu vârsta de 40 de ani sau mai mult cu infecție cu VHC au o probabilitate de aproape patru ori mai mare de a avea diabet zaharat concomitent decât cei fără infecție cu VHC.23 Într-un studiu de urmărire caz-control de >1000 de pacienți, Mehta și colegii săi au demonstrat, de asemenea, că la pacienții cu factori de risc pentru sindromul metabolic, prezența infecției cronice cu VHC a crescut de 11 ori riscul de apariție a T2DM pe parcursul unei urmăriri de 9 ani.24 În Italia, un studiu efectuat la 564 de pacienți necirrotici infectați cu VHC și la pacienți necirrotici infectați cu virusul hepatitei B, care au fost asortați cu controale, a demonstrat o rată crescută de prevalență a T2DM de 12% față de 4,9% la controale (P = 0,008).25

În ceea ce privește funcția hepatică, studiul nostru arată o ameliorare semnificativă a CP, fără ameliorare a scorurilor MELD, în timp ce Berge și colegii săi în studiul lor nu au arătat o ameliorare semnificativă a CP și a scorurilor MELD, ceea ce se poate datora faptului că scorurile pre-tratament sunt deja scăzute14. Am constatat că există o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a numărului de trombocite și a nivelului de albumină a plăcut rezultatelor studiului Berge .26

Pacienții care au obținut RVS au prezentat o reducere semnificativă a frecvenței episoadelor de encefalopatie hepatică, o îmbunătățire a managementului ascitei.

CCC de novo a apărut la 22 din 329 (6,7%) de pacienți cu RVS și la 5 din 21 (23,8%) de pacienți fără RVS. Toate HCC la pacienții cu non-SVR au apărut în primele 10 luni de la terminarea tratamentului, în timp ce aproximativ 55% din HCC au apărut la pacienții cu RVS în primele 12 luni cu 3,6% dintre pacienții studiați și aproximativ 45% din HCC au apărut în al doilea an de urmărire. Acest rezultat este în concordanță cu cel al lui Conti și al colegilor săi care au analizat retrospectiv apariția HCC la pacienții compensați care au obținut o RVS după un tratament fără IFN cu ciroză fără antecedente de cancer hepatic și au constatat că rata de apariție a HCC este de 3,1% în primele 6 luni după tratament.19 Romano și colegii săi în 2018 au studiat un eșantion mare de pacienți tratați în mai multe centre din Italia, cu o urmărire mediană de 17,4 luni, iind rata de apariție a HCC în această perioadă în subcohorta de pacienți cirotici a fost aceeași (sau chiar mai mică decât cea așteptată) fără terapie antivirală. Aceștia au concluzionat că incidența HCC a scăzut semnificativ după primul an, iar motivul este neclar, dar ar putea fi legat de o reducere mai mare a inflamației intrahepatice pe termen lung după întreruperea tratamentului antiviral.27

Într-o analiză a datelor dintr-un studiu prospectiv de amploare al pacienților cu ciroză compensată sau decompensată asociată virusului hepatitei C, Calvaruso și colab. au constatat că RVS la tratamentul cu DAA a scăzut incidența HCC pe o perioadă medie de urmărire de 14 luni.21

Rezultatele acestui studiu au indicat că apariția HCC este semnificativ mai mare la pacienții cu non-SVR, iar răspunsul bun la tratament este protector și scade apariția HCC în al 2-lea an de urmărire se poate datora unei reduceri mai mari a inflamației intrahepatice pe termen lung după oprirea tratamentului antiviral, așa cum au afirmat Romano și colegul său.27

Concluzie

Tratamentul pacienților cu LC legată de VHC cu sofosbuvir și daclatasvir cu sau fără ribavirină timp de 3 sau 6 luni prezintă o RVS ridicată și o îmbunătățire semnificativă a scorului CP, dar prezintă în continuare risc de HCC chiar dacă sunt tratați și ar trebui urmăriți cu regularitate conform programelor de screening, cu o atenție deosebită și meticuloasă pentru cei cu non-SVR.

.