Modele de distribuție a medicamentelor cu un singur compartiment și cu compartimente multiple

Acest capitol răspunde unor părți din secțiunea B(i) din Syllabus 2017 CICM Primary Syllabus, care așteaptă de la candidatul la examen să „Explice conceptul de modelare farmacocinetică a modelelor cu un singur compartiment și cu compartimente multiple”. Această așteptare nu s-a materializat niciodată sub forma unei întrebări scrise de examen, dar la Viva 7 din prima probă din 2010, candidaților ghinioniști li s-a cerut să deseneze o curbă concentrație-timp pentru un bolus de fentanil, ceea ce ar fi putut duce la o discuție despre modelele de compartimente.

Pe scurt:

• Modelurile de compartiment simulează absorbția, distribuția și eliminarea medicamentelor.
• Este o simplificare excesivă convenabilă folosită pentru a prezice concentrația unui medicament la un moment dat în orice fluid corporal sau țesut.
• Un model cu un singur compartiment este cel mai puțin precis, deoarece presupune o distribuție omogenă a medicamentului în organism.
• Un model cu trei compartimente este cel mai util pentru substanțele anestezice, deoarece discriminează între țesuturile cu redistribuire rapidă (mușchi) și țesuturile lente (grăsime)
• Efectul net al existenței mai multor compartimente este că există o fază inițială de distribuție rapidă, urmată de o fază de eliminare mai lentă, în timpul căreia concentrația este menținută prin redistribuire din depozitele de medicament din țesuturi.
• Care fază are propriul său timp de înjumătățire; de obicei, timpul de înjumătățire „global” citat de manualele de specialitate este timpul de înjumătățire pentru cea mai lentă dintre faze, care tinde să supraestimeze masiv timpul de înjumătățire „real” al unui medicament foarte liposolubil.
• Adăugarea mai multor compartimente poate să nu îmbunătățească neapărat valoarea predictivă a modelului
• Toate modelele au limitări, cum ar fi presupunerea că clearance-ul are loc numai din compartimentul central „sânge”.

Materialul oficial de lectură

„Pharmacokinetics made easy” de Birkett și Australian Prescriber este manualul oficial pentru acest subiect, care este listat de colegiu în noul curriculum. Anterior nu a fost sugerat niciun text specific de farmacocinetică, dar acele câteva SAQ-uri din trecut care ofereau o referință specifică de manual păreau să fi favorizat Goodman & Gillman.

Cu toate acestea, acest manual lasă mult de dorit în ceea ce privește profunzimea, fiind doar un ghid de buzunar de 129 de pagini. Pentru candidatul la examen, lipsit de timp, această lungime este mult prea mare și va fi nevoie de ceva mai rapid. Pentru persoana care are nevoie de o înțelegere în profunzime, care nu are niciun stres de examen și are o răbdare infinită, ceva mai detaliat este de dorit. Pe scurt, textul recomandat este probabil suficient pentru a vă face propriul rezumat de cramă de scurtă durată, dar s-ar putea să nu înzestreze cititorului un sentiment profund de unitate cu farmacocinetica.

Pentru modelarea compartimentelor în mod specific, „Pharmacokinetics made easy” va fi cu siguranță oarecum inutil. Dacă căutați „compartiment”, veți obține două rezultate, dintre care niciunul nu este deosebit de informativ (unul dintre ele se întâmplă să fie capitolul de introducere). Adevărații fanatici ai farmacocineticii cu adevărat dedicați se vor scufunda în schimb în mlaștina împuțită a cărții „Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care” a lui Peck & Hill. Acolo, la pagina 63 din ediția a 3-a, după treisprezece pagini de calcule dure, autorii ajung în sfârșit la un punct în care consideră că cititorul este pregătit să discute despre modelele de compartiment. În cazul în care acest nivel de asalt matematic este insuficient pentru cititor, acesta își poate lua doza din Compartment models de Blomhøj et al. (2014), care are aproximativ patruzeci de pagini decente. În cele din urmă, dacă cineva este încă nesatisfăcut de acest nivel de detaliu, nu pot decât să recomand Modeling in Biopharmaceutics, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics de Machera și Iliadis, care este volumul 30 al colecției Interdisciplinary Applied Mathematics.

Compartimente în farmacocinetică

Nu există în realitate așa ceva ca un compartiment. Nu ne putem aștepta să deschidem abdomenul și să găsim acolo compartimentul de grăsime, plin de medicamente lipofile. În schimb, compartimentele sunt construcții matematice convenabile care ne ajută să modelăm distribuția medicamentelor.

O definiție la îndemână a „compartimentului” în scopul examenului ar putea fi:

„Un compartiment farmacocinetic este un concept matematic care descrie un spațiu din organism pe care un medicament pare să îl ocupe. Nu este necesar să corespundă vreunui spațiu anatomic sau volum fiziologic specific”

În acest mod, un model de compartiment este o construcție matematică la îndemână care ne permite să luăm în considerare în mod intuitiv comportamentul unei substanțe atunci când aceasta este perfuzată la un pacient. Modelul în sine pare să fi apărut, de fapt, din necesitatea de a măsura compartimentele, ca în cazul acestei lucrări a lui Aldo Rescigno (1960), care discută dezvoltarea unei „funcții care permite ca soarta materialului marcat într-un compartiment să fie calculată fie din soarta în alt compartiment, fie din intrarea materialului marcat în sistem”.

Modelul cu un singur compartiment

Iată, o găleată.

Această găleată este pacientul dumneavoastră. În această găleată, a fost adăugat un medicament. Medicamentul este instantaneu și complet dispersat în fiecare colț al găleții și este ulterior distribuit omogen în tot volumul.

Este apoi eliminat din acest volum cu o rată constantă dependentă de concentrație (adică pentru fiecare unitate arbitrară de timp, 50% din medicament este eliminat din compartiment).

Evident, acest lucru nu este ceea ce se întâmplă în realitatea clinică, dar ca model, acesta este un experiment de gândire valoros. El ilustrează câteva concepte importante. Volumul la momentul zero este volumul de distribuție (Vd) – pentru acest medicament, volumul respectiv este de 1g/L. Viteza de eliminare este descrisă de constanta de viteză de eliminare, k. În acest caz, k=0,5 (adică 50% din medicament este eliminat din compartiment pe unitate de timp). În mod clasic, unitatea de timp utilizată pentru k este un minut. Eliminarea (Cl) medicamentului din acest compartiment unic este, prin urmare, descrisă de ecuația (k ×Vd).

Există clase întregi de medicamente pentru care farmacocinetica este bine prezisă de un model cu un singur compartiment. De exemplu, medicamentele foarte hidrofile care sunt limitate la apa din organism au de obicei o farmacocinetică cu un singur compartiment. Aminoglicozidele sunt un exemplu excelent. Acestea abia dacă au penetrare tisulară și sunt în esență limitate la volumul de lichid extracelular (de fapt, intravascular).

Cu toate acestea, practic niciunul dintre medicamentele anestezice pe care le veți utiliza nu poate fi descris cu precizie de acest model. Să complicăm acum lucrurile prin adăugarea unui alt compartiment.

Modelul cu două compartimente

Din nou, aceeași doză de medicament este administrată în același compartiment. Să-l numim compartimentul „central”. Există acum și un compartiment „periferic „în sistem. Deși medicamentul este în continuare distribuit instantaneu și omogen în tot compartimentul central, el difuzează acum, de asemenea, treptat în (și din) compartimentul periferic.

Să presupunem că fiecare compartiment are volumul de 1L. Să presupunem că rata de difuzie este din nou ceva de genul 0,1 (adică 10% din medicamentul din compartimentul central va fi difuzat în compartimentul periferic în decursul unei unități de timp). Dacă nu are loc nicio eliminare, compartimentele vor atinge un echilibru. Dacă ar fi să prelevăm o probă din compartimentul central, concentrația de medicament va fi măsurată ca fiind de 0,5 g/L.

Toate acestea se întâmplă în absența eliminării. Dacă medicamentul ar fi fost eliminat din compartimentul central la o rată dependentă de concentrație, se introduce mai multă complexitate în model. Să presupunem acum că rata de difuzie între compartimente este mai rapidă decât rata de eliminare. Graficul concentrației va avea acum două faze distincte: distribuție inițială rapidă și eliminare târzie lentă.

Aceasta ne conduce la graficul cu aspect familiar al declinului bi-exponențial, cu două faze distincte de schimbare a concentrației medicamentului:

• Faza de distribuție este declinul inițial rapid al concentrației serice a medicamentului
• Faza de eliminare este declinul lent al concentrației medicamentului, susținut de redistribuirea medicamentului din depozitele tisulare.

Se poate vedea cum această modelare se pretează la o complexitate din ce în ce mai mare. Având în vedere că fiecare mică lacună de lichid din corpul uman poate fi privită ca propriul său compartiment individual, se poate înnebuni destul de tare încercând să se modeleze cu precizie farmacocinetica. În scopul păstrării sănătății mintale, trebuie să simplificăm acest lucru în ceva ușor de înțeles de către mintea umană. De exemplu, din punct de vedere practic, în domeniul anestezic, de obicei, este necesar să se ia în considerare doar trei compartimente: sângele, țesuturile slabe și grăsimea.

Modelul cu trei compartimente

Considerăm un medicament foarte liposolubil. Atunci când este administrat sub formă de bolus, acesta se distribuie rapid în toate țesuturile, inclusiv în mușchiul slab și în grăsime. Cu toate acestea, mușchiul slab conține puțină grăsime și, prin urmare, este un rezervor de stocare slab pentru medicament. Medicamentul este eliminat din acest compartiment la aproximativ aceeași rată cu cea din sânge. Cu toate acestea, compartimentul adipos absoarbe o cantitate mare de medicament. După un timp, o mare parte din medicament a fost eliminată din sângele circulant și din țesutul slab; în acest stadiu, compartimentul de grăsime începe să acționeze ca o sursă de medicament, completând nivelurile serice pe măsură ce are loc eliminarea.

Acesta este, așadar, graficul modelului cu trei compartimente. În acest scenariu există trei faze distincte: distribuție, eliminare și eliberare tisulară lentă.

Faza de distribuție se termină cu concentrațiile care ating vârfurile în compartimentele periferice.

Denumirea următoarei faze drept „faza de eliminare” este probabil incorectă, dar este o perioadă în care principalul efect asupra concentrației medicamentului este, de fapt, eliminarea. Această fază se termină atunci când concentrația din compartimentul lent devine mai mare decât concentrația tisulară, iar clearance-ul total este încetinit de redistribuirea treptată a medicamentului în compartimentul sanguin.

Ultima fază se numește faza „terminală”, denumită, de asemenea, uneori în mod confuz, faza de eliminare. În realitate, în timpul acestei faze, eliminarea este destul de lentă, deoarece concentrația medicamentului în compartimentul central este minimă. Factorul definitoriu major care afectează concentrația medicamentului în timpul acestei faze este redistribuirea medicamentului stocat în afara compartimentului lent.

Acest tip de grafic complex se numește curbă poliexponențială, deoarece curba are exponenți multipli.

O funcție poliexponențială poate fi descrisă matematic ca fiind suma tuturor exponenților săi:

C(t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γt

unde

• t este timpul scurs de la bolus
• C(t) este concentrația medicamentului
• A, B și C sunt coeficienți care descriu funcțiile exponențiale ale fiecărei faze
• α, β și γ sunt exponenți care descriu forma curbei pentru fiecare fază

Curba cu trei faze are implicații pentru prezicerea și descrierea duratei de înjumătățire a medicamentelor.

Care dintre cele trei faze are propriul gradient distinct, care descrie „durata de înjumătățire” a medicamentului în timpul acelei faze de distribuție. Evident, devreme după bolus, timpul de înjumătățire va fi foarte scurt. Cu toate acestea, timpul de înjumătățire total („terminal”) al medicamentului poate fi foarte lung (adică faza de distribuție care culminează cu eliminarea în cele din urmă a întregului medicament prin mecanismele de eliminare).

Ce timp de înjumătățire este cel mai important? De obicei, manualele de medicină vă oferă în mod naiv cel mai lung timp de înjumătățire, care este de obicei timpul de înjumătățire terminal și care adesea supraestimează masiv durata efectului unui medicament în organism. La un timp de înjumătățire terminal după un bolus de tiopentonă, de exemplu, abia dacă mai există medicament în sânge și, cu siguranță, efectul rezidual al medicamentului este redus.

Extensiune ad absurdum

Este posibil să ne lăsăm seduși de eleganța matematică și fiziologică a modelării compartimentelor multiple și să creăm modele din ce în ce mai multe și mai complexe. Iată unul de la Gerlowski și Jain (1983)

Pentru a fi sigur, acesta pare a fi frumos și autoritar. Privind acest model s-ar putea să vă umflați de încredere, crezând că el va prezice comportamentul medicamentului dumneavoastră cu un grad ridicat de precizie. Din păcate, aceasta este o iluzie. Luați în considerare:

• Trebuie să preziceți cu exactitate viteza de difuzie către toate acele organe
• Trebuie să preziceți afinitatea acelor organe și țesuturi pentru medicament
• Trebuie fie să presupuneți un flux sanguin stabil către acestea, fie să modelați modificările fluxului sanguin pentru a reflecta cu exactitate ceea ce se întâmplă în organism
• Trebuie să țineți cont de ceea ce s-ar putea întâmpla în condiții de stres fiziologic, cum ar fi în cazul unei boli critice, care afectează toate variabilele menționate mai sus
• Pentru a vă testa modelul, fie va trebui să colectați mostre de țesut uman (mult noroc în a vă convinge voluntarii sănătoși), fie va trebui să experimentați pe animale (în acest caz, mult noroc în scalarea rezultatelor dvs. la proporții umane)

Atunci, la fiecare pas, complexitatea crescută a modelului duce la o inexactitate crescută, cu – unii ar putea spune – un beneficiu minim în ceea ce privește informațiile suplimentare sau acuratețea predictivă. În ceea ce privește utilitatea modelului pe dolar cheltuit, randamentul investiției se stabilizează rapid cu modele farmacocinetice complexe, iar o companie farmaceutică cu siguranță nu va plăti pentru ceva precum monstruozitatea Gerlowski/Jain prezentată mai sus. În afara acestor considerații mercenare grosiere, principiul conservării efortului dictează că ar trebui să folosiți cel mai simplu model care este încă rezonabil de bun pentru a prezice comportamentul medicamentului dumneavoastră.

Reprezentări ale modelelor cu compartimente multiple

Diagrama de mai jos a fost împrumutată din Gupta și Eger, 2008. Acesta este un exemplu de model „hidraulic” de distribuție pentru agenții anestezici. Ca atare, este un exemplu frumos. Pacientul este reprezentat ca o serie de găleți interconectate, ceea ce ajută la aprecierea vizuală a capacității relative a fiecărui compartiment. Din câte îmi dau seama, această diagramă (utilizată într-un articol din 2008) provine din capitolul lui Eger din manualul lui Papper și Kitz din 1963. Edmond Eger trebuie să fi fost coautorul celei de-a doua lucrări împreună cu Gupta, 45 de ani mai târziu, în cariera sa imposibil de lungă (se pare că omul are peste 500 de publicații). Diagrama în sine este atât de bună încât cere să fie reprodusă în forma sa originală. Există chiar și o mică caracatiță care se ascunde în rezervorul de anestezic.

Acesta este un exemplu excelent de reprezentare eficientă a informațiilor vizuale și ar trebui să fie considerat un model pentru designul grafic medical. Cu toate acestea, candidatul la examen, lipsit de timp, va avea nevoie de ceva mai simplu.

Candidatul la examen are două nevoi specifice ale unui model de distribuție a compartimentelor:

• Este necesar să conțină toate informațiile importante, de ex. tot ceea ce examinatorii vor avea nevoie să vadă dintr-o demonstrație
• Trebuie să poată fi desenat rapid, pentru că poate fi necesar să fie reprodus în cadrul unei ședințe de examen
• Trebuie să fie simplu, astfel încât persoanele cu talent zero să îl poată reproduce în mod fiabil într-o situație de stres

Celelalte reprezentări sunt, prin urmare, utilizate în mod obișnuit de către publicul sărac al ședințelor de examen:

Această reprezentare rudimentară are și avantajul de a fi o emblemă clasică din punct de vedere istoric a farmacocineticii. Fiind ușor de desenat de mână, a fost, de asemenea, ușor de desenat pe tablă pe vremea de dinaintea resurselor de învățare autodirijată online și a FOAM-ului. Ca atare, aceste imagini vor evoca în examinatorul în vârstă amintiri calde despre auditoriile prăfuite și despre mirosul de praf de cretă. Pe scurt, acest lucru ar trebui privit ca fiind cel mai eficient mod de a descrie modelul multicompartimentar de distribuție a medicamentelor în cadrul unui examen formal.

În acest model, volumele sunt identificate în mod previzibil ca fiind V (de la V1 la V3 pentru modelul cu trei compartimente). Dacă vă simțiți deosebit de generoși, ați putea adăuga și locul de efect, care este un compartiment minuscul, dar care contribuie cu ceva (este, la urma urmei, ținta medicamentului) și care este reprezentat în mod convențional ca Ve. Cinetica de distribuție de la un compartiment la altul este de obicei descrisă ca Kxy, unde x este compartimentul din care se distribuie medicamentul, iar y este compartimentul spre care se îndreaptă medicamentul. În acest mod, distribuția unui bolus din compartimentul central V1 în compartimentul periferic V2 ar fi etichetată ca K12.

Bolosul de fentanil ca exemplu de modelare a compartimentelor multiple

Viva 7 de la prima lucrare din 2010 le cerea candidaților să „deseneze curba concentrație-timp pentru un bolus intravenos de fentanil”. Deși cuvintele magice „compartiment” și „model” nu au fost niciodată folosite de examinatori, aceasta a fost o ocazie excelentă pentru acest autor de a invoca fentanilul ca exemplu de medicament care necesită o modelare farmacocinetică complexă.

Iată un grafic excelent dintr-un studiu de șobolani din 1981 realizat de Hug și Murphy.

Șobolanilor masculi (aproximativ 50 dintre ei) li s-a administrat o doză de 50μg/kg de fentanil prin vena cozii, iar apoi șase la rând au fost sacrificați la fiecare interval de timp. În acest interval de timp scurt, concentrația plasmatică demonstrează un model clasic de distribuție în două faze, cu un timp de înjumătățire de distribuție foarte scurt (α = 7,9 min) și un timp de înjumătățire de eliminare mult mai lung (β = 44,5 min). Concentrațiile tisulare demonstrează în mod clar o distribuție timpurie și rapidă în grăsime, urmată de o redistribuire și eliminare mai lentă, care are loc aproximativ la aceeași rată în fiecare compartiment.

În concluzie, această ultimă imagine de la Hug și Murphy ar fi graficul rapid ideal pentru a fi reprodus la susținerea lucrării, deoarece încorporează, de asemenea, timpul de înjumătățire γ terminal incredibil de lent al fentanilului, care se datorează redistribuirii sale în afara compartimentului de grăsime și care poate dura ore întregi.

Se poate scoate foarte ușor acest grafic pentru a ilustra modelul cu trei compartimente, deoarece există un proces clar de distribuție în trei faze. În condiții ideale, nu ar trebui să dureze mai mult de 5 minute cu explicația lor.

Limitații ale modelării compartimentelor

Reprezentarea distribuției medicamentelor cu ajutorul modelării matematice a compartimentelor are diverse limitări, care sunt parțial pragmatice și parțial consecințe ale diverselor ipoteze pe care le facem despre farmacocinetică.

De exemplu, unele dintre ipotezele și erorile comune sunt următoarele:

1) Că compartimentul central este singurul compartiment din care se elimină medicamentul. Bineînțeles că nu este așa, ca de exemplu în cazul cisatracuriului, unde medicamentul se degradează spontan indiferent de locul în care se află în organism, adică eliminarea are loc în numeroase compartimente simultan.

2) Că modelul multicompartimentat este cu atât mai precis cu cât are mai multe compartimente. Bineînțeles că nu este așa și, adesea, datele privind concentrația plasmatică derivate dintr-un model cu două compartimente se potrivesc cu datele empirice cel puțin la fel de bine ca predicția multicompartimentală. De exemplu, Levy et al. (1969) au constatat că concentrația plasmatică a LSD a fost prezisă foarte bine prin utilizarea a numai două compartimente și că a fost „practic imposibil, în cele mai multe cazuri, să se facă distincția între un sistem farmacocinetic cu două compartimente și un sistem farmacocinetic mai complex doar pe baza concentrațiilor plasmatice”. Pentru consemnare, autorii au administrat 2μg/kg de LSD la cinci voluntari și apoi au măsurat capacitatea lor de a rezolva probleme de matematică.

3) Modelul matematic poate include diverse compartimente (de exemplu, creierul), dar poate fi foarte incomod să se verifice concentrația de medicament în acel compartiment prin prelevarea de probe (de exemplu, prin biopsie cerebrală). Ajungem să ne bazăm pe eșantioane din compartimente mai ușor accesibile (de exemplu, plasma sanguină), dar, după cum s-a menționat mai sus, modelele multicompartimentale și modelele cu două și trei compartimente sunt practic imposibil de distins atunci când se prelevează doar plasmă, ceea ce face ca modelarea unor organe specifice să fie foarte puțin fiabilă.

.