HSD-11β’s zijn enzymen die betrokken zijn bij de fysiologie van steroïdhormonen. HSD-11β Type 1 wordt aangetroffen in metabole weefsels waarop glucocorticoïden zijn gericht en zet cortisone om in actief cortisol. HSD-11β Type 1 werkt als een reductase die actief cortisol produceert en de versterking van glucocorticoïden. Dit enzym komt het meest voor in de lever, maar kan in de meeste weefsels in het lichaam worden aangetroffen. HSD11B- Type 1 versterkt glucocorticoïdconcentraties in de lever en vetweefsel, glucocorticoïdovermaat induceert zwaarlijvigheid met andere kenmerken zoals hypertensie en diabetes mellitus.
HSD-11β Type 2 komt tot expressie in aldosteron-selectieve weefsels en beschermt de mineralocorticoïdreceptor tegen activering door cortisol door deze met behulp van het enzym 11-Oxoreductase om te zetten in cortisone. HSD-11β Type 2 beschermt weefsels tegen voortdurende activering door de lokale cortisolniveaus te verlagen en te voorkomen dat 11-Oxoreductase wordt geactiveerd. In weefsels die de mineralocorticoïdreceptor niet tot expressie brengen, zoals de placenta en de testis, beschermt het cellen tegen de groeiremmende en/of pro-apoptotische effecten van cortisol, met name tijdens de embryonale ontwikkeling. Mutaties in dit gen veroorzaken het syndroom van schijnbare mineralocorticoïde-overmaat en hypertensie.
De aangezien de belangrijkste functies van dit HSD-11βs zijn voor de regulering van glucocorticoïden, worden de twee isozymes in verband gebracht met verschillende overstimulatie of depletie van glucocorticosteroïden die resulteren in chemische onevenwichtigheden in het menselijk lichaam. De effecten van het enzym in verband met specifieke lichaamsfuncties en de daarmee samenhangende aandoeningen worden hieronder opgesomd.
Effect van hyperlipidemie op 11β-hydroxysteroïde-dehydrogenase
Hyperlipidemie heeft een groot effect op 11β-hydroxysteroïde-dehydrogenase. Glucocorticoïd is afhankelijk van de glucocorticoïdplasmaconcentratie, de cellulaire glucocorticoïdreceptorexpressie en het pre-receptorhormoonmetabolisme dat wordt gekatalyseerd door 11β-HSD. Er zijn twee typen 11β-Hydroxysteroïde dehydrogenasen die de cortisolconcentratie regelen: HSD-11β Type 1 en HSD-11β Type 2. HSD-11β Type 1 is verantwoordelijk voor de omzetting van cortisol in cortisol door als oxo-reductase op te treden omdat het afhankelijk is van NADP(H), terwijl HSD-11β Type 2 cortisol inactiveert tot cortisol via NAD. 10-d hyperlipidemie verhoogt de expressie van HSD-11β Type 1 in visceraal en subcutaan vetweefsel. Hyperlipidemie vermindert de expressie van HSD-11β Type 2 in de lever en in het vetweefsel. Hyperlipidemie heeft een grote invloed op HSD-11β Type 1 en HSD-11β Type 2. Dit toont aan dat er waarschijnlijk een relatie bestaat tussen hyperlipidemie en het cortisolmetabolisme. Bij de ziekte van Cushing, synoniem voor hypercortisolisme, wordt het cortisol-neutraliserend vermogen van 11β-HSD2 overweldigd door hoge concentraties cortisol. Hierdoor kan cortisol aldosteron overconcurreren en zich binden aan mineralocorticoïdreceptoren, wat resulteert in de activering van verschillende pathways die de bloeddruk verhogen.
Activiteit van HSD-11β’s in organenEdit
HSD-11β’s zijn actief in organen en in de bijnier. De twee isoenzymen vervullen verschillende taken. In actieve toestand bevordert de HSD-11β de toename van glucocorticoïden in de hepatocyten en stimuleert tevens de gluconeogenese. Het isozyme van type 2 zet actieve glucocorticoïdhormonen om in inactieve metabolieten in doelweefsels zoals de nieren, de speekselklieren, de darmen, enz. De activering van de twee isozymes van HSD-11β in de nieren en de lever veroorzaakt de extra-bijniervorming bij alloxan-diabetes, die gepaard gaat met de vermindering van de synthese van glucocorticoïde hormonen in de bijnieren. De extra-bijniervorming leidt tot een verhoogde lokale vorming van corticosteron in de lever en heeft een hoge activiteit van reacties met gluconeogenese. Deze gluconeogenesereacties dragen bij tot de voortzetting van metabolische stoornissen die vergelijkbaar zijn met die van diabetes. Aldus kan HSD-11β Type 1 dienen als een potentieel behandelingsmiddel voor diabetes, obesitas, en het metabool syndroom als gevolg van het verhogen van lokaal corticosteron.
Betrokkenheid bij de hersenenEdit
HSD-11β’s komen tot expressie in het centrale zenuwstelsel van oudere individuen. Het is essentieel in de Hypothalamo-Pituitary-Adrenal Axis functie. HSD-11β’s zijn ook betrokken bij de afname van bewuste intellectuele activiteit als gevolg van veroudering. Het enzym draagt ook bij tot centrale effecten zijn ook tijdens de ontwikkelingsstadia. Zo komt de HSD-11βs Type 2 vaak voor in foetale weefsels zoals de hersenen en de placenta van een pasgeborene. Als er een afwezigheid of afname is van HSD-11βs Type 2 in de foetusweefsels, zijn er negatieve gevolgen voor de ontwikkeling, zoals angst.
HSD-11βs zijn gedeeltelijk verantwoordelijk voor het intracellulaire metabolisme dat de werking van glucocorticoïden in de cellen bepaalt. Glucocorticoïden beïnvloeden de ontwikkeling van de hersenen en uiteindelijk de functie van het centrale zenuwstelsel. Zozeer zelfs, dat bij een teveel of een geringe hoeveelheid ervan, de gevolgen misvormingen zijn gedurende het hele leven. HSD-11β Type 1 is verantwoordelijk voor de activering van glucocorticoïden, terwijl HSD-11β Type 2 verantwoordelijk is voor de deactivering ervan. De gevolgen van HSD-11β Type 1 die glucocorticoïden activeert, is dat de cognitie achteruitgaat, vooral naarmate men ouder wordt. Daarentegen treden de effecten van HSD-11β Type 2 op tijdens de ontwikkeling. Enkele gevolgen van een hoge expressie HSD-11β Type 2 zijn angst en cardiometabole stoornissen, die beide deel uitmaken van de glucocorticoïde programmering op jonge leeftijd.
Betrokkenheid bij vroeggeboorteEdit
Zuigelingen die met ondergewicht worden geboren, zijn vatbaar voor metabole ziekten gedurende hun hele leven. De aanwezigheid van glucocorticoïden heeft bijgedragen aan het relatief lage geboortegewicht van de zuigeling. Een afname van HSD-11β Type 2 in de placenta kan leiden tot groeibeperking bij zuigelingen, met name gedurende de eerste 12 levensmaanden van een zuigeling. De reden hiervoor is dat de HSD-11β Type 2 in hoge hoeveelheden tot expressie moet komen in de placenta, Dit is zo omdat de enzymen de foetus beschermen tegen blootstelling aan verhoogde niveaus van glucocorticoïden, die in verband worden gebracht met ondergewicht bij pasgeborenen.