34.2.1.1 DDT
Het oestrogene potentieel van sommige DDT-analogen, in het bijzonder 2,2′-bis-(p-hydroxyfenyl)-1,1,1-trichloorethaan), werd bijna 50 jaar geleden bij de ovariectomiseerde rat beschreven door Fisher et al. (1952) en later bevestigd door Bitman et al. (1968) voor het o, p′-DDT-isomeer. Talrijke latere publicaties hebben aangetoond dat het o, p′-isomeer van DDT, dat ongeveer 20% van het technisch zuivere product uitmaakt, het actieve oestrogene deel is (zoals in paragraaf 34.2.2.3 zal worden opgemerkt, is de persistente p, p′-DDE (1,1-dichloor-2,2-bis(4-chloorfenyl)ethyleen)-metaboliet echter ook hormonaal actief, maar in dit geval is de activiteit die van een anti-androgeen). De bindingsaffiniteit van verschillende DDT-isomeren (o, p′-DDT, p, o′-DDT, p, p′-DDE, p, o′-DDE, p, p′-TDE (1,1-dichloor-2,2-bis(4-chloorfenyl)ethaan) en p, p′-TDE) ten opzichte van 17β-estradiol voor de ERα- (ER = oestrogeenreceptor) en ERβ-receptoren zijn vergelijkbaar (in het algemeen < 0.01 in vergelijking met estradiol; Kuiper et al, 1998). De bijzondere gevoeligheid van het zich ontwikkelende organisme voor hormonaal actieve verbindingen bleek duidelijk uit het werk van Heinrichs et al. (1971) en Clement en Okey (1974). In deze studies resulteerden directe injecties van o, p′-DDT bij pasgeboren ratten of toediening via de voeding aan fokparen van ratten in omstandigheden van aanhoudende oestrus, polycysteuze ovaria en onvruchtbaarheid toen de nakomelingen volwassen waren. Injecties van neonatale rattenpups met doses o, p′-DDT zo laag als 0,1 mg per pup op postnatale dagen 2-4 waren effectief in het induceren van persisterende vaginale oestrus en anovulatie op volwassen leeftijd. Het baarmoederepitheel van volwassen wijfjes die als pasgeborene hogere (0,5 of 1 mg) injecties kregen, bestond uit gestratificeerd plaveiselepitheel. Na ovariectomie vertoonden de vrouwtjes die 0,1 mg en hoger kregen geen compenserende stijging van het luteïniserend hormoon (LH) en het follikelstimulerend hormoon (FSH). De combinatie van deze effecten suggereert dat de hypothalamus-hypofyse-as ge-androgeniseerd was. Neonatale mannelijke ratten die op soortgelijke wijze werden behandeld, hadden een normaal gewicht van de voortplantingsorganen en beweeglijk sperma (Gellert et al., 1974). Met uitzondering van in vitro onderzoek naar ligand-receptor interactie en monitoringstudies van milieuverontreinigende stoffen, is er de laatste 10-15 jaar betrekkelijk weinig onderzoek gedaan naar de gezondheidseffecten van DDT zelf. Dit geldt echter niet voor onderzoek naar de p, p′-DDT-metaboliet (zie paragraaf 34.2.2.3).
Cumulatieve levenslange blootstelling aan oestrogeen is een bekende risicofactor voor borstkanker bij vrouwen. Het oestrogene effect van o,p′-DDT, de lange persistentie in het milieu van sommige metabolieten van DDT (met name p,p′-DDT), en het verband tussen blootstelling aan sommige organische chloorverbindingen en de incidentie van borstkanker, leidden tot de hypothese van een oorzakelijk verband (Davis et al., 1993). In een latere studie, waarbij gebruik werd gemaakt van een groter studiecohort en de mogelijkheid om polychloorbifenylen (PCB’s) en DDE’s te meten in bloedmonsters die vele jaren vóór de diagnose van borstkanker werden genomen, werd echter geen verband gevonden tussen blootstelling en incidentie (Krieger et al., 1994). Twee uitvoerige onderzoeken kwamen ook tot de conclusie dat het bestaande bewijsmateriaal geen oorzakelijk verband tussen blootstelling aan organische chloorverbindingen en borstkanker, baarmoederkanker of endometriose ondersteunt, maar evenmin voldoende grond biedt om een dergelijke hypothese te verwerpen (Adami et al., 1995; Ahlborg et al., 1995). In een recenter prospectief onderzoek van 17 jaar naar borstkanker werd geen verband gevonden tussen de totale hoeveelheid DDT en borstkanker, maar wel een tweevoudig verhoogd risico op borstkanker bij blootstelling aan dieldrin (Hoyer et al, 1998).
Gezien de vroege identificatie van DDT als oestrogene verbinding en het dramatische voorbeeld van het dunner worden van de eierschaal van vogels door organochloorverbindingen, waaronder o-, p-DDT en de stabiele metaboliet daarvan, p-, p-DDE, die voor het eerst in de jaren zestig werden ontdekt, is het interessant op te merken dat het dunner worden van de eierschaal op biochemisch niveau een slecht begrepen verschijnsel blijft (Feyk en Giesy, 1998). Voor een deel komt dit doordat bij sommige van de meest gebruikte laboratoriumsoorten (de tamme kip en de bobwhite kwartel) de eierschaal niet dunner wordt na blootstelling. Bovendien kan het werkingsmechanisme per soort verschillen. Interessant is dat potentiële mechanismen, waaronder voortijdige beëindiging van de schaalvorming, voortijdige ovipositie, effecten op de eiwitmatrix van de schaal, effecten op de initiatieplaatsen van de schaalvorming en versterking van de groeiremmers van de schaal, op verschillende manieren verband houden met veranderingen in de Ca+2 homeostase en niet met oestrogeenwerking. In dit verband is het van belang te bedenken dat het verbod op DDT door de EPA in 1972 grotendeels was gebaseerd op persistentie in het milieu en bezorgdheid over de status van populaties in het wild levende dieren (zie het hoofdstuk over DDT).
Biochemische mechanismen voor het dunner worden van eierschalen die met beperkt succes zijn bestudeerd, zijn onder meer remming van de koolzuuranhydrase-activiteit, remming van een calciumafhankelijke ATPase, remming van een Ca+2-Mg+2-geactiveerde ATPase, remming van de progesteronbinding, en remming van de prostaglandinesynthese. De interpretatie van de bevindingen werd beperkt door het gebrek aan in vivo bevestiging van de in vitro bevindingen en door het onvermogen om bekende structuur-activiteitsrelaties nauwkeurig weer te geven in de potentie om eischaalverdunning te veroorzaken. Het mechanisme of de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het dunner worden van de eierschaal blijven dus onduidelijk vanwege de mogelijk meervoudige effecten die althans ten dele soortspecifiek kunnen zijn. Dit vroege voorbeeld van de moeilijkheden bij het vaststellen van werkingsmechanismen voor een duidelijk aantoonbaar effect op bevolkingsniveau is een voorbode van veel van het huidige debat over de rol van hormoonontregeling in andere nadelige gezondheidsuitkomsten.