1alfa-Hydroxylase en de werking van vitamine D

De actieve vorm van vitamine D, 1,25-dihydroxvitamine D(3) (1, 25(OH)(2)D(3)), is een pleiotroop hormoon dat onder meer de calciumhomeostase reguleert, de differentiatie van botcellen regelt en de immuunreacties wijzigt. De synthese van 1,25(OH)(2)D(3) uit de belangrijkste circulerende metaboliet, 25-hydroxyvitamine D(3) (25(OH)D(3)), wordt gekatalyseerd door een mitochondriaal cytochroom P450 enzym, 25-hydroxyvitamine D-1-alpha-hydroxylase (1alpha-OHase). Hoewel 1alfa-OHase voornamelijk in de nieren tot expressie komt, is ook de extra-renale productie van 1,25(OH)(2)D(3) aangetoond in weefsels zoals lymfeklieren en de huid. De strikte regulatie van 1alfa-OHase, die zowel in nierweefsels als perifere weefsels voorkomt, heeft studies van de expressie en regulatie van dit enzym opmerkelijk moeilijk gemaakt. De recente klonering van cDNA’s voor 1alfa-OHase (CYP1alpha/Cyp1alpha) in muizen, ratten en mensen heeft echter een grondiger karakterisering van dit enzym mogelijk gemaakt. Analyse van het CYP1alpha-gen heeft met name mutaties aan het licht gebracht die de oorzaak zijn van de erfelijke aandoening vitamine D-afhankelijke rachitis type 1, ook bekend als pseudo-vitamine D-deficiënte rachitis. Studies van onze eigen groep hebben zich gericht op de distributie van 1alpha-OHase in zowel nier- als extra-renale weefsels. Uit de gegevens blijkt dat het enzym overal in het nefron tot expressie komt, wat wijst op afzonderlijke endocriene en paracriene/autocriene functies. Verdere immunohistochemische analyses hebben aangetoond dat het enzym wijdverspreid is in extra-renale weefsels, en dit lijkt toe te schrijven aan hetzelfde genproduct als in de nier. Tezamen hebben deze waarnemingen belangrijke nieuwe vragen doen rijzen betreffende de rol van 1alpha-OHase in vitamine D-signalering op lokaal niveau. De relatie tussen de expressie van het eiwit voor 1alfa-OHase en de enzymactiviteit moet nog volledig worden gekarakteriseerd en is wellicht afhankelijk van membraaneiwitten zoals megalin. Evenzo zal de opheldering van de mechanismen die betrokken zijn bij de differentiële regulering van renale en extra-renale 1,25(OH)(2)D(3)-productie essentieel zijn voor ons begrip van de weefselspecifieke functies van 1alpha-OHase. Deze en andere kwesties worden besproken in de huidige review.