Genetics and Periodontal Disease
De parodontale ziektetoestand wordt vaak beschreven als een lokale ontstekingsziekte met mogelijk onderliggende systemische factoren. Deze ziekte is zo wijdverspreid in menselijke populaties en heeft zulke uiteenlopende klinisch-histopathologische kenmerken dat het zeker lijkt dat meerdere ziekten met meerdere oorzaken over één kam worden geschoren. Parodontologen suggereren dat er bewijs is voor het bestaan van verschillende varianten van parodontitis, over het algemeen onderverdeeld naar leeftijd, ernst van het botverlies, mondhygiënische status en de aan- of afwezigheid van lokale factoren. Men zou een continuüm van ziekte-expressie kunnen zien, variërend van lokale gingivitis tot gegeneraliseerde parodontitis met ernstig bot- en tandverlies. Een dergelijke complexe ziekte vertoont zowel inflammatoire als degeneratieve pathologische kenmerken.
Het is gemakkelijk te begrijpen waarom genetische studies van dit veel voorkomende probleem zijn verwaarloosd. Net als cariës komt parodontitis veel voor, is er een continuüm van expressiviteit en wordt de ziekte sterk beïnvloed door omgevingsfactoren, zoals dieet, occlusie en mondhygiëne. Al deze kenmerken passen in de beschrijving van een complex type ziekte of op zijn minst van ziektegevoeligheid.
De meeste genetische studies van een eigenschap maken gebruik van families met meerdere getroffen individuen of tweelingen. Een zorgvuldig opgezette studie van tweelingen met parodontale aandoeningen werd gerapporteerd door Ciancio en collega’s in 1969.49 Met behulp van de Ramfjord-index, die gingivale ontsteking, calculusvorming, tandmobiliteit en tandverlies in alle vier kwadranten van de mond evalueert, onderzochten de auteurs zeven monozygote en 12 dizygote paren van tienertweelingen. Zij concludeerden dat er bij deze tweelingen geen bewijs was voor significante erfelijkheid van een van deze tandheelkundige parameters.
Michalowicz en collega’s publiceerden een groot onderzoek (63 monozygote en 33 dizygote paren) van volwassen tweelingen (gemiddelde leeftijd, 40 jaar).50 Met behulp van elementen van de Ramfjord-index als criteria voor de diagnose berekenden zij erfelijkheidsschattingen. De auteurs stellen dat tussen 38% en 82% van de bij deze tweelingen vastgestelde parodontale aandoeningen toe te schrijven was aan genetische factoren.
Onderzoek door Kornman en collega’s naar de associatie van verschillende polymorfismen van ontstekingsmedierende genen en parodontale aandoeningen bij volwassen niet-rokers wees uit dat interleukine 1α en 1β (IL-1α en IL-1β) genotypes een risicofactor kunnen zijn.51 Het IL-1β polymorfisme was IL-1β + 3953 en het IL-1α polymorfisme was IL-1α -889. Bij niet-rokers tussen 40 en 60 jaar met het “2”-allel (homozygoot of heterozygoot) op beide loci werd een bijna 19 keer groter risico op ernstige parodontitis vastgesteld dan bij degenen die homozygoot waren voor het “1”-allel op een van deze loci of beide loci. Deze associatie is echter ook bij andere,53 maar niet bij alle populaties waargenomen.52-55 Greenstein en Hart merkten op dat het verband tussen specifieke IL-1 genotypen en het niveau van IL-1β in de slijmvliesvloeistof niet duidelijk is, en dat het vermogen van de genetische gevoeligheidstest voor ernstige chronische parodontitis, gebaseerd op de bevindingen van Kornman en collega’s, om te voorspellen welke patiënten een verhoogde bloeding bij sonderen, parodontitis, verlies van tanden of behoefte aan tandheelkundige implantaten zullen ontwikkelen, onduidelijk is.56 Dit illustreert de complexiteit van genetische associatiestudies, en genetische counseling is gebaseerd op een marker die slechts een deel van de fenotypische variaties voor zijn rekening neemt.
Een genoombrede scan voor chronische parodontitis vond suggestief bewijs van associatie voor zes genen, waaronder NIN, NPY en WNT5A voor ernstige chronische parodontitis, en NCR2, EMR1 en chromosoomlocatie 10p15 voor matige chronische parodontitis. Het opnemen van gegevens over roken samen met de genetische analyse verhoogde de erfelijke variantie in ernstige chronische parodontitis van 18% tot 52%, wat bevestigt dat roken een oorzakelijke omgevingsfactor is die naast de erfelijke vatbaarheidsgenen kan optreden.57
Vroege parodontitis is het onderwerp geweest van de meeste familiestudies. Omdat verschillende vormen van beginnende parodontitis (bv. gelokaliseerde prepuberale parodontitis, gelokaliseerde juveniele parodontitis en gegeneraliseerde JP) in dezelfde familie kunnen worden aangetroffen, lijkt de uitdrukking van de onderliggende genetische etiologie het potentieel te hebben om door andere genetische factoren te worden beïnvloed.58
Vorderingen zijn gemaakt in de studie van zeldzame genetische aandoeningen of syndromen die kunnen predisponeren voor parodontale aandoeningen of parodontale aandoeningen als een relatief consistente component van hun pleiotrope effect hebben. Bijvoorbeeld, leukocyte adhesie deficiëntie (LAD), type I en type II, zijn AR aandoeningen van de leukocyte adhesie cascade.59 LAD type I heeft afwijkingen in de integrine receptoren van leukocyten als gevolg van mutaties in het β2 integrine keten (ITGβ2) gen, wat leidt tot verminderde adhesie en chemotaxis, wat resulteert in verhoogde gevoeligheid voor ernstige infecties en vroeg ontstane (prepuberale) parodontitis.60,61 LAD type II is ook een AR-aandoening die secundair is aan een mutatie in het SLC35C1-gen dat codeert voor een GDP-fucose-transmembraantransporter (FucT1) die zich in het Golgi-apparaat bevindt. De infectie-episoden en de ernst ervan zijn veel milder dan die bij LAD type I, en het enige blijvende klinische symptoom is chronische ernstige parodontitis. Het precieze defect in het systeem is de afwezigheid van de sialyl Lewis x (SleX) structuurantigenen, die belangrijke liganden zijn voor selectine op de leukocyt, wat leidt tot een ernstig defect in het rollen van leukocyten, de eerste stap in de adhesiecascade. Dit veroorzaakt een duidelijke afname van de chemotaxis, gepaard gaande met uitgesproken neutrofilie. Afgezien van het leukocytendefect lijden deze patiënten aan ernstige groei- en mentale retardatie en vertonen zij de zeldzame Bombay bloedgroep.59
Ehlers-Danlos syndroom (EDS) is een verzameling van 10 typen die onderscheiden worden op basis van klinische symptomen en overervingspatronen. Naast een consistente parodontale aandoening op jonge leeftijd hebben patiënten met EDS type VIII een variabele hyperextensibiliteit van de huid, ecchymose van de pretibiale laesies, minimale bloeduitstortingen, minimale tot matige hypermobiliteit van de gewrichten van de vingers en “sigarettenpapier” littekens. De erfelijkheid is AD. Vroeg beginnende parodontitis kan ook worden aangetroffen bij patiënten met EDS type IV. Deze personen worden gewoonlijk gekenmerkt door type III collageen abnormaliteiten met hyperextensibiliteit van de huid, ecchymose pretibiale laesies, gemakkelijke kneuzing, sigarettenpapier littekens, hypermobiliteit van de vingers, pes planus, en, het meest zorgwekkend, arteriële en intestinale breuken. Personen met type IV hebben, net als die met type VIII, ook een AD overerving.62 De aan- of afwezigheid van type III collageen afwijkingen wordt beschouwd als een onderscheidende factor tussen de twee typen, waarbij EDS type IV abnormaal type III collageen vertoont. De aanzienlijke overlap in fenotype van deze twee typen rechtvaardigt een zorgvuldige familie- en klinische evaluatie, en biochemische studies van collageen wanneer een patiënt met kenmerken van EDS en parodontitis wordt geëvalueerd.63
Het syndroom van Chédiak-Higashi is vaak in verband gebracht met ernstige parodontitis. Deze zeldzame AR-aandoening wordt gekenmerkt door oculocutane hypopigmentatie, ernstige immunologische deficiëntie met neutropenie en gebrek aan natuurlijke killercellen, een bloedingsneiging, en neurologische afwijkingen. Het wordt veroorzaakt door mutaties in het CHS1/LYST-gen.64
Het syndroom van Papillon-Lefèvre en het syndroom van Haim-Munk zijn twee van de vele verschillende vormen van palmoplantaire keratodermie, die zich van de andere onderscheiden door het optreden van ernstige, vroeg ontstane parodontitis met vroegtijdig verlies van het primaire en blijvende gebit. Daarnaast wordt het Haim-Munk syndroom gekenmerkt door arachnodactylie, acroosteolyse, en onychogryphosis.65 Hart en collega’s66 hebben aangetoond dat beide AR syndromen het gevolg zijn van verschillende mutaties in het cathepsine C (CTSC) gen. Een mogelijke rol voor een mutatie in dit gen is ook gerapporteerd bij patiënten met gegeneraliseerde niet-syndromale agressieve parodontitis.67
Aggressieve (beginnende) parodontitis
Early-onset parodontitis kan optreden in het primaire gebit (prepuberale parodontitis), kan zich ontwikkelen tijdens de puberteit (JP), of kan worden gekenmerkt door een buitengewoon snel verlies van alveolair bot (snel progressieve parodontitis). Samen met hypofosfatasie lijkt prepuberale parodontitis de meest voorkomende oorzaak te zijn van vroegtijdige afslijting van de melktanden, vooral bij meisjes (fig. 5-10).62
JP heeft de volgende kenmerken:
Een vroeg begin van de afbraak van parodontaal bot. Dit botverlies is van tweeërlei aard: chronische parodontitis in een gegeneraliseerde vorm die elk tandgebied treft en een gelokaliseerde vorm waarbij de molaar- of snijtandgebieden van het bot het zwaarst zijn aangetast.
Snelle en verticale botvernietiging, met specifieke micro-organismen die in verband worden gebracht met de parodontale laesie.
Familiaire aggregatie, vooral bij de molaar- en snijtandtypen. Het lijkt waarschijnlijk dat de gegeneraliseerde en gelokaliseerde types twee verschillende aspecten van dezelfde aandoening vertegenwoordigen; deze bespreking beschouwt ze als een complexe entiteit die familiaire JP wordt genoemd.
Evaluatie van dezelfde IL-1α en IL-1β polymorfismen die door Kornman en collega’s51 werden gevonden als geassocieerd met parodontitis bij volwassen niet-rokers, werd door Diehl en collega’s uitgevoerd in zwarte en blanke families met twee of meer leden die getroffen waren door vroeg beginnende parodontitis.68 Interessant genoeg vonden zij dat de IL-1 allelen die geassocieerd waren met een hoog risico op beginnende parodontitis ook de allelen waren waarvan eerder was gesuggereerd dat ze gecorreleerd waren met een laag risico op ernstige parodontitis op volwassen leeftijd. Zij concludeerden dat beginnende parodontitis een complexe, oligogene aandoening is (d.w.z. waarbij een klein aantal genen betrokken is), waarbij IL-1 genetische variatie een belangrijke maar niet exclusieve invloed heeft op het ziekterisico. Agressieve parodontitis-1 wordt veroorzaakt door mutatie in het CTSC-gen, dat ook betrokken is bij het Papillon-Lefèvre-syndroom en het Haim-Munk-syndroom, terwijl agressieve parodontitis-2 op een andere chromosomale locatie (1q25) in kaart is gebracht.69-71