Het vermogen om vreemde micro-organismen te onderscheiden van gastheercellen is van cruciaal belang om schadelijke plaatselijke schade aan het zelf te voorkomen tijdens een ontstekingsreactie. Er is echter een zeldzame reeks chronische ziekten waarbij immuuncellen zich beginnen te richten op gastheercellen en -weefsels en deze beschadigen. Wanneer adaptieve cellen de zelftolerantie doorbreken, wordt de resulterende aandoening gekarakteriseerd als auto-immuniteit, waarbij inheemse gastheercellen als vreemd worden herkend en de adaptieve immuuncellen zich op hen richten voor vernietiging. Wanneer aangeboren immuuncellen geactiveerd worden door een ontregelde afscheiding van ontstekingsbevorderende cytokinen en als gevolg daarvan schade aan gastheerweefsels ontstaat, spreekt men van auto-inflammatie (figuur 1).
Figuur 1: Het auto-inflammatie/Autoimmuniteit-spectrum van ziekten en hun immuunmechanismen. TRAPS: TNF-receptor geassocieerd periodiek syndroom, FCAS: Familiair koud auto-inflammatoir syndroom, HIDS: Hyperimmunoglobulinemie D syndroom, IPEX: immunodysregulatie polyendocrinopathie enteropathie X-gebonden syndroom.
Het begrip auto-inflammatoire ziekte werd geïntroduceerd om een reeks inflammatoire autosomaal-dominante ziekten te onderscheiden van zelf-gestuurde auto-immuunziekten. Deze genetische aandoeningen werden voorheen als auto-immuun geclassificeerd, maar hebben geen betrokkenheid van adaptieve immuuncellen, en zo werd de term auto-inflammatoire bedacht. De immunopathogenese van auto-inflammatoire ziekten impliceert een verstoring van cruciale pro-inflammatoire cytokinepathways, zoals tumornecrosefactor (TNF) of interleukine-1β (IL-1β). De onderliggende mutatie in TRAPS bevindt zich in het TNF1-receptorgen, waardoor de route constitutief actief wordt. IL-1β secretie is afhankelijk van het NLRP3 inflammasoom, een intracellulair adaptor-eiwit complex, om pro-IL-1β in zijn actieve vorm te splitsen. Bij aandoeningen zoals FCAS is er een onderliggende mutatie in het NLRP3-gen, waardoor hoge niveaus van actief IL-1β en IL-18 worden gekliefd en uitgescheiden. Deze mutaties in aangeboren immuuncellen, zoals monocyten en neutrofielen, leiden tot systemisch verhoogde niveaus van ontstekingsbevorderende cytokinen, waardoor een positieve terugkoppelingslus ontstaat die de ontsteking verergert.
Dankzij de opheldering en classificatie van deze aandoeningen hebben wetenschappers immunotherapieën ontwikkeld om de hoeveelheid circulerend TNF en IL-1β te verminderen. Deze geneesmiddelen, zoals respectievelijk etanercept en anakinra, zijn in staat om zich aan deze cytokinen te binden en ze te sekwestreren. Blokkade van afwijkend afgescheiden cytokinen verlicht de systemische ontstekingsverschijnselen die personen met auto-inflammatoire syndromen moeten doorstaan, zoals koorts, huiduitslag, buikpijn, bindvliesontsteking en gevoeligheid voor koude (FCAS).