In het algemeen wordt gedacht dat kanker ontstaat door genetische schade binnen individuele cellen, maar recent bewijs suggereert dat abnormale signalering in het omringende weefsel ook een belangrijke rol speelt. In een studie gepubliceerd op 22 september in Cell Stem Cell, tonen onderzoekers aan dat inflammatoire signalering in de omgeving van de beenmergtumor een belangrijke motor is van kwaadaardigheid en de ontwikkeling van leukemie voorspelt bij muizen en mensen.
“Deze ontdekking werpt nieuw licht op het al lang bestaande verband tussen ontsteking en kanker,” zegt senior studie auteur Marc Raaijmakers van het Erasmus MC Kanker Instituut. “De opheldering van het moleculaire mechanisme dat aan dit concept ten grondslag ligt, opent het vooruitzicht op een verbeterde diagnose van patiënten met een verhoogd risico op de ontwikkeling van leukemie en het potentieel van toekomstige, niche-gerichte therapie om de ontwikkeling van leukemie te vertragen of te voorkomen.”
Leukemie is een type kanker waarbij hematopoietische, of bloedvormende, stamcellen in het beenmerg aanleiding geven tot een groot aantal abnormale witte bloedcellen. Maar naast hematopoietische stamcellen bevat het beenmerg ook mesenchymale stamcellen, die bot-, kraakbeen-, spier- en vetcellen aanmaken die de vorming van bloed en vezelig bindweefsel ondersteunen. In een recente studie ontdekten Raaijmakers en zijn team dat genetische mutaties in mesenchymale stamcellen in het tumormilieu van het beenmerg kwaadaardige veranderingen in hematopoietische stamcellen kunnen induceren, waardoor het risico op leukemie bij muizen toeneemt. De moleculaire mechanismen waarmee de tumormicro-omgeving bijdraagt aan de ontwikkeling van kanker bleven echter onduidelijk.
Om deze vraag te beantwoorden, gebruikten Raaijmakers en zijn medewerkers massale parallelle RNA-sequencing van mesenchymale cellen in muizen met de pre-leukemische aandoening Shwachman-Diamond syndroom (SDS) en beenmergmonsters van patiënten met een scala van pre-leukemische syndromen, waaronder SDS en myelodysplastisch syndroom (MDS). Deze analyse toonde aan dat mesenchymale cellen bij deze aandoeningen onder stress staan, wat leidt tot het vrijkomen van ontstekingsmoleculen genaamd S100A8 en S100A9, die mitochondriale en DNA-schade veroorzaken in hematopoietische stam- en progenitorcellen. Bovendien voorspelde activering van deze ontstekingsroute in mesenchymale cellen de ontwikkeling van leukemie en de klinische resultaten bij menselijke patiënten.
Indien bevestigd in een groter cohort van patiënten, zouden de bevindingen kunnen leiden tot de ontwikkeling van diagnostische tests, zoals kleuring van beenmergbiopten of beeldvormende studies, om patiënten met een risico op het ontwikkelen van leukemie te identificeren. “Deze patiënten met een hoog risico zouden in een vroeger stadium agressiever behandeld kunnen worden, waardoor de progressie van de ziekte voorkomen of vertraagd zou kunnen worden”, aldus Raaijmakers. “Bovendien suggereren de bevindingen dat nieuwe geneesmiddelen die zich richten op de ontstekingsroute in toekomstige preklinische studies moeten worden getest.”
Dit werk werd ondersteund door subsidies van de Nederlandse Kankerbestrijding, de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek, en het Nederlands Genomics Initiatief.
Cell Stem Cell, Zambetti, Chen, Kenswil et al: “Mesenchymal Inflammation Drives Genotoxic Stress in Hematopoietic Stem Cells and Predicts Disease Evolution in Human Pre-leukemia” http://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(16)30268-5
Cell Stem Cell (@CellStemCell), uitgegeven door Cell Press, is een maandelijks tijdschrift dat onderzoeksrapporten publiceert die nieuwe resultaten beschrijven van ongewone betekenis op alle gebieden van stamcelonderzoek. Elk nummer bevat ook een grote verscheidenheid aan overzichts- en analyse-artikelen over onderwerpen die relevant zijn voor stamcelonderzoek, variërend van fundamentele biologische vooruitgang tot ethische, beleids- en financieringskwesties. Bezoek: http://www.cell.com/cell-stem-cell. Om Cell Press media alerts te ontvangen, neem contact op met [email protected].