Steven M. Horwitz, MD
CD30-positieve perifere T-cel lymfomen (PTCL) zijn zeldzaam en moeilijk te behandelen en in een samenvatting van onderzoek concludeerde Steven M. Horwitz, MD, concludeerde op de 2018 Pan Pacific Lymphoma Conference in Maui, Hawaii, dat, totdat betere opties zich ontwikkelen, de beste beschikbare strategie standaardtherapie is.
“Op dit moment doe je gewoon wat je doet voor andere soorten PTCL. In ons centrum is dat CHOEP en een transplantatie voor patiënten die daarvoor in aanmerking komen. Sommige mensen geven CHOP , sommige mensen consolideren niet,” zei Horwitz, een geassocieerd lid van de lymfklierkankerafdeling van Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, New York.
In zijn overzicht besprak Horwitz PTCL met aandacht voor subtypen met hoge CD30-expressie, evenals gegevens die het gebruik van brentuximab vedotin (BV, Adcetris) bij anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL) en andere soorten PTCL in de recidief- en upfront-instelling sturen.
Onder primaire cutane ALCL, ALCL ALK-positieve en ALCL ALK-negatieve ziekte, biedt PLTC de slechtste prognose in het geval van CD30-positiviteit in >80% van de cellen, merkte hij op, onder verwijzing naar gegevens van het International T-cell Classification Project.1
Ter verwijzing naar een afzonderlijke studie, merkte Horwitz 5-jaars overall survival (OS) op van 33% van patiënten met ALK-positieve ALCL versus 13% voor ALK-negatieve ziekte volgens International Prognostic Index (IPI). De bevindingen wijzen erop dat op anthracycline gebaseerde regimes zoals CHOP de standaard eerstelijnsbehandeling zijn voor systemische ALCL, maar ineffectief zijn bij veel patiënten met ALK-negatieve ALCL, en dat consolidatieve autologe stamceltransplantatie vaak volgt.2
Een onderzoek door de Duitse High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group vond ondersteunende gebeurtenisvrije overlevingsgegevens voor de toevoeging van etoposide aan CHOP in PTCL-subtypen,3 wat Horwitz ertoe aanzette op te merken dat voor ALK-positieve ziekte, “Ik begin er meer van overtuigd te raken dat het toevoegen van etoposide echt helpt.”
De auteurs van de studie merkten op dat de resultaten van CHOEP voor patiënten met ALK-positieve ALCL “uitstekend zijn,” hoewel patiënten met ALK-negatieve ALCL, PTCL, of angioimmunoblastisch T-cellymfoom (AITL) het relatief goed doen als de IPI laag is (≤ 1). De auteurs bevelen aan CHOP plus etoposide te gebruiken voor jongere patiënten met T-cellymfoom als eerstelijnstherapie om mogelijk vroege progressie of recidief te verminderen en meer patiënten naar transplantatie te brengen.
In een paper uit 2014, aangehaald door Horwitz, beoordeelden onderzoekers de prognostische waarde van DUSP22- en TP63-herschikkingen. De studie includeerde patiënten met ALK-negatieve ALCL (n = 73) en ALK-positieve ALCL (n = 32). De belangrijkste bevindingen waren dat DUSP22- en TP63-herschikkingen aanwezig zijn in ALK-negatieve ALCL’s in respectievelijk 30% en 8% van de gevallen, en dat DUSP22-herschikkingen gunstige prognostische resultaten opleveren die vergelijkbaar zijn met die voor ALK-positieve ALCL’s.4
Brentuximab Vedotin
“Je kunt patiënten die ALK-positief zijn in een paar genetische subtypes verdelen, en dit heeft een deel van onze interpretatie van de oudere literatuur in de war gestuurd,” zei Horwitz. De bevindingen toonden aan dat DUSP22 herschikking een gunstig kenmerk is bij ALK-positieve ziekte, zelfs voor patiënten die geen transplantatie hebben ondergaan, voegde hij eraan toe. “Het zou echt leuk zijn om dit bevestigd te zien in een grotere studie.””Als we denken aan recidiefpatiënten, is de door gegevens ondersteunde gerichte aanpak veel sterker,” zei Horwitz. “De goedgekeurde middelen voor teruggekeerd T-cel lymfoom zijn meestal all comers. Ze sorteren niet echt op subtype, met uitzondering van brentuximab vedotin,” dat in ALCL hoge responspercentages en hoge complete responsen heeft laten zien, zei hij.
Een studie van BV in recidiverend/refractair systemisch ALCL (sALCL) nam 58 patiënten op, elk met gemiddeld 2 eerdere lijnen chemotherapie. Het objectieve responspercentage (ORR) was 86% (95% CI, 74,6-93,9) en het complete responspercentage (CR) was 57% (95% CI, 43,2-69,8). De mediane duur van de respons bij patiënten met CR was 13,2 maanden.5
“Ongeveer een kwart van de patiënten in deze studie was ALK-positief, en ongeveer een kwart presenteerde zich met een huidlaesie op baseline. De echt langdurige responders, de mensen die meerdere jaren baat hadden, waren voornamelijk de patiënten die een CR hadden, of je die patiënten nu transplanteerde of niet,” zei Horwitz.
“Patiënten hadden een CR en bleven vervolgens in langdurige remissie zonder enige aanvullende therapie. Een van de vragen was of een van die patiënten cutaan was? Het lijkt erop dat in ieder geval in de recidief setting wanneer je dit geneesmiddel gebruikt, je op lange termijn voordeel kunt behalen met transplantatie en dat er op zijn minst een kans is met ALK consolidatie dat patiënten op lange termijn in remissie blijven,” zei hij.
Een fase II-studie van brentuximab in r/r PTCL toonde een ORR van 54% bij 13 patiënten met AITL; 33% van 22 patiënten met PTCL/niet gespecificeerd (NOS); en een CR van 38% bij de AITL-groep en 14% bij het PTCL/NOS-cohort. Horwitz, hoofdauteur van de studie, zei dat 79% van de individuele patiënten (n = 29) tumorreductie bereikte.1
“Dit was echt open voor alle komers. Bij een behoorlijk aantal patiënten konden we geen CD30-positiviteit vinden, en die werden als negatief geclassificeerd. De resultaten zijn behoorlijk. Bij patiënten met zelfs lage niveaus van CD30-expressie was de totale respons 41%.”
Positieve bevindingen kwamen ook uit een fase I-studie van BV bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met CD30-positieve PTCL. In de studie werd gekeken naar BV, sequentieel gegeven met CHOP of in combinatie met CHOP zonder vincristine (CHP). Responders in beide groepen gingen verder met enkelvoudige behandeling met BV. Onderzoekers concludeerden dat beide regimes veiligheid en beheersbaarheid boden en substantiële antitumoractiviteit leverden bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met CD30-positieve PTCL.6
De ORR was 100% en het CR-percentage was 88%. Eén patiënt met partiële respons veranderde in CR met BV monotherapie. “De meeste patiënten gingen verder met brentuximab onderhoud, en de meesten kregen alle 16 doses. Niemand werd geconsolideerd,” zei Horwitz. “De toxiciteiten zijn echt wat je zou verwachten met combinatie chemotherapie brentuximab-misselijkheid, perifere neuropathie. Niets echt onverwachts kwam naar voren.”
Het wachten is op de resultaten van ECHELON-2, dat een jaar geleden de accrual beëindigde en meer dan 400 patiënten randomiseerde naar BV plus CHP versus placebo plus CHOP, zei Horwitz. De meerderheid van de patiënten heeft ALCL, ofwel hoog-risico ALK-positieve of ALK-negatieve ziekte.
Concluderend zei Horwitz dat ECHELON-2 zal helpen om het debat te informeren of een CD30-gerichte aanpak een verschil zal maken in agressief T-cel lymfoom. “Als we dat eenmaal hebben, kan het echt veel veranderen van wat we denken als de geschikte upfront-behandeling voor ALCL of misschien zelfs CD30-positieve PTCL.”
- Horwitz SM. Therapy for CD 30+ PTCL Subtypes. In: Proceedings from the 2018 Pan Pacific Lymphoma Conference; 16-20 juli 2018; Maui, Hawaii.
- Hapgood G, Savage KJ. De biologie en het management van systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom. Blood. 2015;126(1):17-25. doi: 10.1182/blood-2014-10-567461.
- Schmitz N, Trümper L, Ziepert M, et al. Behandeling en prognose van rijpe T-cel en NK-cel lymfoom: een analyse van patiënten met T-cel lymfoom behandeld in studies van de Duitse High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010;116(18):3418-3425. doi: 10.1182/blood-2010-02-270785.
- Parrilla Castellar ER, Jaffe ES, Said JW, et al. ALK-negative anaplastic large cell lymphoma is a genetically heterogene disease with widely disparate clinical outcomes. Blood. 2014;124(9):1473-1480. doi: 10.1182/blood-2014-04-571091.
- Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patiënten met recidief of refractair systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom: resultaten van een fase II-studie. J Clin Oncol. 2012;30(18):2190-2196. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0402.
- Fanale MA, Horwitz SM, Forero-Torres A, et al. Brentuximab vedotin in the front-line treatment of patients with CD30+ peripheral T-cell lymphomas: results of a phase I study. J Clin Oncol. 2014;32(28):3137-3143. doi: 10.1200/JCO.2013.54.2456.