De studie is een gerandomiseerde interventionele vergelijkende Fase III studie. 10000 volwassen mannelijke en vrouwelijke patiënten met een positieve COVID-19 diagnose en die voldoen aan de hieronder beschreven inclusiecriteria zullen worden ingeschreven in de studie.
Isotretinoïne (13cis RA) kan mogelijk COVID 2019 toegang remmen via down regulatie van ACE2 , AT1 eiwit en Ang II-gemedieerde intracellulaire calcium afgifte in plaats van remming van interleukine-6 (IL-6) en dit wordt als volgt besproken :
De COVID-19 pandemie veroorzaakt door SARS-COV-2 heeft meer dan 2.000.000 mensen geïnfecteerd die meer dan 150.000 doden veroorzaakten. Een belangrijk gastheercelproteïne dat nodig is voor de virusinsleep is angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2), waarvan de expressie is aangetoond in vele weefsels, waaronder alveolaire epitheliale type II-cellen in de longen, mondslijmvlies, darm, hart, nieren, endotheel en huid. ACE2-expresserende cellen kunnen fungeren als home-cellen en zijn vatbaar voor SARS-CoV-2-infectie aangezien ACE2-receptor de cellulaire virale toegang en replicatie vergemakkelijkt. In een studie werd aangetoond dat patiënten met hypertensie en diabetes mellitus een hoger risico lopen op SARS-CoV-2-infectie, aangezien deze patiënten vaak worden behandeld met ACE-remmers (ACEI’s) of angiotensine II type-I-receptorblokkers (ARB’s), waarvan eerder werd gesuggereerd dat ze de ACE2-expressie verhogen. In een andere studie door Sinha et al. die een openbaar beschikbare Connectivity Map (CMAP) dataset analyseerden van pre/post transcriptomische profielen voor geneesmiddelbehandeling in cellijnen voor meer dan 20.000 kleine moleculen, was isotretinoïne de sterkste down-regulator van ACE 2 receptoren. Anderzijds vonden zij 6 geneesmiddelen in CMAP die momenteel worden onderzocht in klinische studies voor de behandeling van COVID-19 (chloroquine, thalidomide, methylprednisolon, losartan, lopinavir en ritonavir, uit clinicaltrials.gov), waarvan geen enkele een significante verandering van ACE2 expressie bleek te veroorzaken (P>0.1) Bovendien toonde een andere studie aan dat isotretinoïne een potentiële papaïneachtige proteaseremmer (PLpro) is, een eiwit dat wordt gecodeerd door SARS-CoV-2-genen en dat wordt beschouwd als een van de eiwitten waarop moet worden gemikt in COVID-19-behandeling door het uitvoeren van target-gebaseerde virtuele ligandscreening.
Vorige studies over het verwante severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) en SARS-CoV FP hebben aangetoond dat calcium (Ca2+) een belangrijke rol speelt voor fusogene activiteit via een Ca2+-bindingszak met geconserveerde glutaminezuur (E) en asparaginezuur (D) residuendemonstreerd dat intracellulair Ca2+ de infectie van MERS-CoV WT PPs met ongeveer twee keer verhoogt en dat E891 een cruciaal residu is voor Ca2+-interactie. Elektronspinresonantie toonde aan dat deze verhoging kan worden toegeschreven aan Ca2+ die MERS-CoV FP fusie-relevante membraan ordening verhoogt. Intrigerend genoeg toonde isotherme calorimetrietitratie aan dat MERS-CoV FP één Ca2+ bindt, in tegenstelling tot SARS-CoV FP dat zich bindt aan twee Ca2+ ionen.
Angiotensine II verhoogt de intracellulaire calciumactiviteit in podocyten van de intacte glomerulus. De L-type Ca2+ kanaal blokker nicardipine had geen invloed op de Ang II-gemedieerde toename en er is gesteld dat binding van SARS-CoV-2 aan ACE2 de residuele ACE2 activiteit kan verzwakken, waardoor de ACE/ACE2 balans wordt verstoord tot een toestand van verhoogde angiotensine II activiteit die leidt tot pulmonale vasoconstrictie en ontstekings- en oxidatieve orgaanschade, wat het risico op acuut longletsel (ALI) verhoogt. AngII via AT1 receptoren upreguleert vele pro-inflammatoire genen, zoals vasculaire cel adhesie molecule-1 (VCAM-1), intercellulaire adhesie molecule-1 (ICAM-1), interleukine-6 (IL-6).30 maar 13cis RA reguleerde specifiek het AT1 eiwit op een dosis- en tijdsafhankelijke manier. Down-regulatie van de AT1-expressie leidt tot verminderde AngII-gemedieerde intracellulaire calciumafgifte Evenals receptordown-regulatie resulteerde de behandeling met 13cRA in een significante verlaging van AT1-mRNA.13cRA heeft een glucose- en RAR/RXR-onafhankelijk mechanisme voor transcriptionele remming van AT1,
Isotretinoïne(13cis RA) en ATRA kunnen mogelijk COVID 2019 infectie remmen via het induceren van de antivirale immuniteit en dit wordt als volgt besproken :
Aangezien een effectieve immuunrespons tegen virale infecties afhankelijk is van de activering van cytotoxische T-cellen die de infectie kunnen opruimen door met het virus geïnfecteerde cellen te doden , is het stimuleren van de aantallen en de functie van T-cellen bij COVID-19 patiënten van cruciaal belang voor een succesvol herstel. Een recente studie meldde dat 82,1% van de COVID-19 gevallen een laag aantal circulerende lymfocyten vertoonden. Een CoV infecteert macrofagen, en vervolgens presenteren macrofagen CoV-antigenen aan T-cellen. Dit proces leidt tot activering en differentiatie van T-cellen, met inbegrip van de productie van cytokinen die geassocieerd worden met de verschillende T-celsubverzamelingen (Th17), gevolgd door een massale vrijlating van cytokinen voor versterking van de immuunrespons. De aanhoudende productie van deze mediatoren als gevolg van virale persistentie heeft een negatief effect op NK- en CD8 T-celactivatie. Echter, CD8 T cellen produceren zeer effectieve mediatoren om CoV op te ruimen. De factoren die de vermindering in aantal en de activeringsstatus van T cellen bij COVID-19 patiënten zouden kunnen veroorzaken, blijven echter ononderzocht.
Recente studie van 522 COVID patiënten en 40 gezonde controles uit twee ziekenhuizen in Wuhan, China toonde aan dat T cel aantallen negatief gecorreleerd zijn met serum IL-6, IL-10 en TNF-α concentratie, waarbij patiënten in de dalende periode verlaagde IL-6, IL-10 en TNF-α concentraties vertoonden en T cel aantallen herstelden. T-cellen van COVID-19 patiënten hebben significant hogere niveaus van de uitgeputte marker geprogrammeerde celdood proteïne (PD-1) in vergelijking met gezondheidscontroles. Bovendien kon een toenemende expressie van PD-1 en Tim-3 op T-cellen worden waargenomen naarmate de patiënten vorderden van prodromale naar openlijk symptomatische stadia, wat verder wijst op T-celuitputting. T-celuitputting is een progressief verlies van effectorfunctie door langdurige antigeenstimulatie, kenmerkend voor chronische infecties. Remming van dendritische cellen is verbonden met uitputting van CD8+ T cel polyfunctionaliteit tijdens chronische hepatitis C virus infectie. CD8 T cellen produceren zeer effectieve mediatoren om nCoV2019 op te ruimen.
Dendritische cellen (DCs) spelen een sleutelrol in aangeboren immuunreacties en adaptieve immuunreacties. Als de sterkste antigeenpresenterende cellen in het organisme, stimuleren zij effectief de activatie van T-lymfocyten en B-lymfocyten, waardoor aangeboren en adaptieve immuniteit worden gecombineerd. Onrijpe DC’s hebben een sterk migratievermogen, en rijpe DC’s kunnen T-cellen effectief activeren in de centrale schakel van het opstarten, reguleren en onderhouden van immuunreacties. Zodra het rijpingsproces van DC’s wordt geblokkeerd, heeft dit dus direct invloed op de start van de daaropvolgende adaptieve immuunrespons. MERS-CoV-2 is in staat om menselijke dendritische cellen en macrofagen in-vitro te beïnvloeden. Productieve replicatie van Middle East respiratory syndrome coronavirus in monocyt-afgeleide dendritische cellen moduleert de aangeboren immuunrespons.
Een andere studie stelde dat C -C chemokine receptor type 4 (CCR4) bijdraagt aan T-cel long homing imprinting. Het werd gevonden dat long DCs de expressie van CCR4 op T cellen induceren. Door long-DC’s geactiveerde T-cellen transporteren efficiënter naar de long en beschermen beter tegen influenza in vergelijking met T-cellen die geactiveerd worden door DC’s uit andere weefsels. Lim en collega’s suggereerden dat CXCR4 een rol speelt in CD8+ T cel migratie naar luchtwegweefsels
Dendritische cel inhibitie is verbonden met uitputting van CD8+ T cel polyfunctionaliteit tijdens chronische hepatitis C virus infectie. CD8 T cellen produceren zeer effectieve mediatoren om nCoV2019
De aanwezigheid van RA in verschillende weefsels is zeer belangrijk voor immuuninductie en het bestrijden van virale infectie, bijvoorbeeld, RA is aanwezig in hoge concentraties in de dunne darm als gevolg van het metaboliseren van voedingsvitamine A door darmepitheelcellen. In deze lokale omgeving activeert RA dendritische cellen (DC’s) tot CD103+ DC’s die RA produceren.3, 4CD103+ DC’s zijn migrerende cellen die naïeve T-cellen in mesenteriale lymfeknopen activeren tot effector T-cellen die bijdragen tot zowel intestinale homeostase als immuniteit.en ook RA is een belangrijk signaal dat IgA-producerende B-cellen induceert. De darm homing T cellen en B cellen spelen essentiële rollen in de bescherming van het spijsverteringskanaal tegen pathogenen.
Retinoïnezuur (atRA) kan de spontane apoptose van geactiveerde humane T lymfocyten in vitro inhiberen. 13-cis RA activeert Th2 cytokine productie Verhoogde circulerende dendritische cel aantallen.
Dus, volgens deze eerdere studies suggereert de hoofdonderzoeker dat T cellen lymfopenie en uitputting kan resulteren door Dendritische cellen (DCs) infectie en remming door MERS-CoV-2.
Retinoic zuur heeft diepgaande effecten op cellulaire proliferatie en differentiatie. Bovendien werd gerapporteerd dat ATRA zowel ontstekingsremmende als immunoregulerende effecten vertoont. Recente studies hebben aangetoond dat de expressie van FOXP3 en de immuunfunctie van regulatoire T-cellen (Tregs ) door ATRA zowel bij patiënten als in muismodellen kunnen worden versterkt. .13Retinoïnezuur (RA) wordt geproduceerd door een aantal celtypes, waaronder macrofagen en dendritische cellen, die retinale dehydrogenases tot expressie brengen die vitamine A omzetten in zijn belangrijkste biologisch actieve metaboliet, all-trans RA. All-trans RA bindt aan de nucleaire retinoïdezuurreceptoren die tot expressie komen in lymfoïde cellen en fungeren als transcriptiefactoren om celhoming en differentiatie te reguleren. De productie van RA door CD103+ dendritische cellen en alveolaire macrofagen werkt samen met TGF-b om de conversie van naïeve T-cellen in Foxp3+ regulatoire T-cellen te bevorderen en zo de mucosale tolerantie te handhaven
Dus verwacht de hoofdonderzoeker een hoge inductie van dendritische cellen (DCs) door behandeling met retinoïnezuur, wat zal leiden tot T-celactivering en -migratie met minder uitputtingsverschijnselen.
Volgens dit protocol zal behandeling met retinoïnezuur FOXP3 en CD8+,CD4+,CD25+ induceren,FOXP3+ Tregs waarvan de afwezigheid tijdens acute infectie het vermogen van de gastheer om weefselschade te beperken verandert en T-cellen induceert die dramatisch verminderd waren bij COVID-19 patiënten om hun antivirale en ontstekingsremmende effect uit te oefenen en longcellen en neurale cellen te beschermen tegen het ontstekings- en het vernietigende effect van IL-6, IL-1, en TNF-α die geïnduceerd zijn en sterk tot expressie komen bij COVID 2019 patiënten.
Onderzoekers uit Wenzhou, China keken naar klinische laboratoriumkenmerken, waaronder lipidenniveaus van patiënten met COVID 19. Ze vonden dramatische dalingen in de cholesterolspiegels van patiënten die besmet waren met COVID 19, vergeleken met gezonde controles. De studie levert gegevens die suggereren dat de cholesterolspiegels vrij snel dalen tijdens de vroege stadia van infectie en toenemen als de patiënt begint te herstellen. Dit wijst erop dat cholesterol een belangrijke rol kan spelen bij de verdediging van het lichaam tegen dergelijke infecties. Volgens ons protocol heeft de hoofdonderzoeker op basis van eerdere studies aangetoond dat er een sterke relatie bestaat tussen het immuunsysteem en het cholesterolgehalte.Wanneer het cholesterolgehalte laag is, met name in het geval van een virale infectie zoals COVID 2019 infectie, wordt het immuunsysteem aangetast en zullen de antivirale immuuncellen afnemen en geremd worden :-
Cellulair cholesterol is een bestanddeel van het plasmamembraan en is ook essentieel voor de celproliferatie. Regeling van het intracellulaire cholesterolgehalte is voorgesteld als een mechanisme om de proliferatie van T-cellen en macrofagen te reguleren. Het intracellulaire cholesterolgehalte wordt gereguleerd door twee concurrerende routes, cholesterolopname en -afvloeiing, en ABCA1 speelt een belangrijke rol in de cholesterolafvloeiingsroute. ATRA induceert ABCA1-expressie en ABCA1-afhankelijke cholesterolefflux in geactiveerde primaire menselijke CD4+ T-cellen, wat impliceert dat RA de T-celfuncties zou kunnen beïnvloeden door het cellulaire cholesterolgehalte te reguleren.
ATRA verhoogt de expressie van ABCA1 alleen in geactiveerde CD4+ T-cellen, wat aangeeft dat de inductie van ABCA1 door ATRA en 13 cis Retinoïnezuur een belangrijke rol kan spelen in de immuunrespons.
Retinoïnezuur en lever X receptor agonist remmen synergetisch HIV-infectie in CD4+ T-cellen door de ABCA1-gemedieerde cholesterol efflux te verhogen.
Dus, de hoofdonderzoeker verwacht dat retinoïnezuurbehandeling T-cellen en anti-inflammatoire regulatoire T-cellen, T-helper via cholesterol efflux en het induceren van ATP-bindende cassette transporter (ABCA1) sterk zal induceren en long- en neurale cellen zal beschermen en COVID 2019-infectie zal afremmen.
Het genoom van het Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus wordt herkend door melanoomdifferentiatie-geassocieerd eiwit-5 (MDA5), retinoïnezuurinduceerbaar gen-1 (RIG-1) en endosomale toll-like receptor 3 (TLR3) als pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen. Deze herkenning resulteerde in de vorming van type-1 interferon (IFN1). Als ontwijkingsmechanisme synthetiseren virussen eiwitten die de productie van IFN1 in de pathway belemmeren.
RA werkt ook rechtstreeks in op macrofagen op zowel mucosale plaatsen als andere immunologische plaatsen. AtRA moduleert de activering van peritoneale macrofagen door endotoxine en IFN-γ door de productie van TNF en de synthese van stikstofmonoxide (NO) te onderdrukken. Bovendien remt AtRA de expressie van PGE2 en COX-2 en het vrijkomen van TNF, die worden geïnduceerd door bacterieel lipopolysaccharide (LPS) in murine peritoneale macrofagen.
Een studie meldde onlangs dat stof (ATRA) preventieve effecten heeft op longfibrose door IL-6-afhankelijke proliferatie en TGF-β1-afhankelijke transdifferentiatie van longfibroblasten te remmen. Ook toonde een andere studie aan dat 13-cis-retinoïnezuur en andere retinoïde-analogen de IL-1-geïnduceerde IL-6 productie remmen en dat dit effect analoog-specifiek is en, althans gedeeltelijk, transcriptioneel gemedieerd wordt. Dit effect was dosisafhankelijk met een IC50 van 10(-7) M RA en significante remming werd waargenomen met doses RA zo laag als 10(-8) M. IL-10 productie werd geremd door ATRA toediening.
Een studie toonde aan dat TLR3(-/-), TLR4(-/-), en TRAM(-/-) muizen gevoeliger zijn voor SARS-CoV dan wild-type muizen, maar slechts voorbijgaand gewichtsverlies ervaren met geen sterfte als reactie op infectie. Muizen met een tekort aan de TLR3/TLR4-adapter TRIF zijn daarentegen zeer gevoelig voor SARS-CoV-infectie en vertonen een verhoogd gewichtsverlies, sterfte, verminderde longfunctie, verhoogde longpathologie en hogere virale titers. Nieuwe studies toonden aan dat het hoge niveau van IFN-α/β geproduceerd door de TLR3-IRF3/IRF7 pathway en IFN-β de reden is voor het afremmen van DENV-replicatie. 13Cis retinoïnezuur induceerde een significante upregulatie van toll-like receptor 3 (TLR3) wat resulteert in een immuunrespons op dsRNA intermediair dat gedeeltelijk gegenereerd kan worden tijdens CoV-2 replicatieTLR3 gesensibiliseerd door dsRNA en cascades van signaalwegen (IRFs en NFκB activatie, respectievelijk) worden geactiveerd om type I IFNs te produceren. De productie van type I IFN’s is belangrijk om het vrijkomen van antivirale eiwitten voor de bescherming van niet-geïnfecteerde cellen te bevorderen. Soms kunnen bijkomende eiwitten van CoV interfereren met TLR3 signalering en het dsRNA van CoV binden tijdens de replicatie om TLR3 activatie te voorkomen en de immuunrespons te omzeilen. 13Cis retinoïnezuur induceerde significante upregulatie van toll-like receptor 3 (TLR3), mitochondriaal antiviraal-signaleringseiwit (MAVS) en retinoïde-geïnduceerd gen I (RIG-I) en IFN-regulerende factor 1 expressie in een tijdsafhankelijke.
In verder onderzoek toonden Tsai .en Chen aan dat het hoge niveau van IFN-α/β geproduceerd door de TLR3-IRF3/IRF7 pathway en IFN-β de reden is voor het remmen van DENV replicatie. In HUH-7 cellen kan huTLR3 DENV-1 herkennen en de expressie van IFN-β induceren, wat de expressie van huTLR3 juist kan versterken . TLR3 induceert ook type I IFN tijdens WNV.
Dokters die de ziekste Covid-19 patiënten behandelen, hebben zich op een nieuw fenomeen gestort: Sommige mensen hebben wijdverspreide bloedstolsels ontwikkeld, hun longen doorspekt met kleine blokkades die voorkomen dat zuurstof in de bloedbaan en het lichaam pompt. Zoals met zo veel andere over de Covid-19-reactie, leren gezondheidsdeskundigen over het symptoom in de lucht. Bloedklonters komen vaak voor bij patiënten die geïmmobiliseerd zijn, maar ze lijken kleiner te zijn en veel ernstiger schade te veroorzaken bij sommige Covid-19 patiënten. Artsen hebben gezegd dat ze patiënten zien met bloedstolsels die zich niet alleen in hun longen, maar ook in bloedvaten vormen. Autopsies hebben ook bloedklonters in nieren en andere organen aan het licht gebracht, wat volgens sommige deskundigen wijst op een overweldigende reactie van het immuunsysteem op het virus dat schade toebrengt aan het lichaam
Retinoïnezuur, is bekend om in vivo anti-inflammatoire, anti-plaatjes en fibrinolytische activiteiten te bezitten. Retinoïnezuur, retinaldehyde en retinol vertoonden een krachtige remming van trombine, met IC50 waarden van respectievelijk 67μg/ml, 74μg/ml en 152μg/ml voor de remming van trombine (Sigma); en 49μg/ml, 74μg/ml en 178μg/ml, respectievelijk voor de remming van trombine (plasma). Van de vitamine A en zijn derivaten vertoonde retinoïnezuur de hoogste inhibitie van beide vormen van trombine.
Isotretinoïne (13cis RA) kan mogelijk COVID 2019-infectie remmen via het omkerenI van de androgene inductie en activeringseffect van (DHT) op TMPRSS2-expressie en helpt te voorkomen dat zowel het spike-eiwit (S) van COVID 2019 als de virale receptor worden gekliefd en geactiveerd, en dit wordt als volgt besproken :
TMPRSS2 is zowel het meest frequent veranderde gen in primaire prostaatkanker als een kritieke factor die cellulaire infectie door coronavirussen, waaronder SARS-CoV-2, mogelijk maakt. De modulatie van zijn expressie door steroïden zou kunnen bijdragen tot de mannelijke predominantie van ernstige infecties en aangezien TMPRSS2 geen gekende onmisbare functies heeft en er remmers beschikbaar zijn, is het een aantrekkelijk doelwit voor de preventie of behandeling van respiratoire virale infecties
TMPRSS2, een sleutelregulator in prostaatkanker werd voor het eerst geïdentificeerd in prostaatkanker kort nadat het gen oorspronkelijk was gekloond. Prostaatkankercellijnen verhoogden sterk de expressie van TMPRSS2 in reactie op androgenen. TMPRSS2 komt tot expressie aan de luminale zijde van het prostaatepitheel, en de expressie ervan is verhoogd in prostaatkankerweefsel vergeleken met niet-kanker prostaatweefsel. Opmerkelijk is dat het TMPRSS2-gen een partner is in een van de meest voorkomende genfusies in solide tumoren: somatische genherschikkingen waarbij TMPRSS2 betrokken is met een lid van de ETS-familie van oncogene transcriptiefactoren, meestal ERG. Deze fusie komt voor in ongeveer 50% van de primaire prostaatkankers bij mannen van Europese afstamming. Hoewel ERG normaal niet door androgeen wordt gereguleerd, plaatst de genfusie de androgeenreceptorregulerende elementen van TMPRSS2 naast het ERG-gen. Het ERG gen wordt bijgevolg gecontroleerd door androgeen receptor signalisatie en komt in hoge mate tot expressie in prostaatkankers die de TMPRSS2: ERG fusie herbergen. Intrigerend is dat de prevalentie van de TMPRSS2: ERG fusie lager is in prostaattumoren van zowel zwarte als Aziatische mannen. De relevantie hiervan voor de huidige COVID-19 pandemie is onduidelijk. TMPRSS2: ERG fusie- kankers hebben ook een aparte set van risicofactoren gerelateerd aan hormonale signalering. Mannen met een hogere genetisch bepaalde transcriptionele activiteit van de androgeenreceptor hebben bijvoorbeeld een hoger risico op TMPRSS2: ERG fusie-positieve prostaatkanker, maar niet op fusie-negatieve prostaatkanker
TMPRSS2 is een androgeenreceptor signalering doelgen en een androgeen-gereguleerde cel-oppervlakte serine protease voornamelijk uitgedrukt in prostaat en long epitheliale cel TMPRSS2 wordt normaal uitgedrukt meerdere malen hoger in de prostaat ten opzichte van enig ander menselijk weefsel, hoewel de normale fysiologische functie (s) blijft onbekend. In tegenstelling tot andere TTSPs wordt de transcriptie van TMPRSS2 gereguleerd door androgene liganden en de androgeenreceptor (AR). Er is een positieve correlatie tussen AR en TMPRSS2 in gemicrodissecteerd primair tumorepitheel (r2 = 0,39 ; p <0,001).
Dihydrotestosteron (DHT) induceerde significant en dramatisch de expressie van TMPRSS2-eiwit met twee moleculaire massa’s van 60 (full-length) en 38 kDa (N-terminus) op een dosis-responsieve manier
Data van Chinese uitbraak tonen sterftecijfers voor mannen bijna 50 procent hoger dan voor vrouwen
Data van Chinese uitbraak tonen sterftecijfers voor mannen bijna 50 procent hoger dan voor vrouwen
Uit vroeg onderzoek uit China blijkt dat vrouwen en kinderen minder kans hebben om te sterven dan mannen als ze het coronavirus oplopen. De sterftecijfers voor Covid-19, de ziekte die de met het coronavirus besmette personen ontwikkelen, zijn voor iedereen laag: slechts 2,4 procent van de 44.672 mensen in de Chinese studie stierf. Maar hoewel ongeveer evenveel mannen als vrouwen de ziekte krijgen, hebben mannen meer kans om zo’n ernstig geval van Covid-19 te ontwikkelen dat ze sterven.
Meer dan 70 procent van de coronavirusdoden in Italië waren mannen, maar wetenschappers daar geven toe dat ze verbijsterd zijn door de genderkloof. Ten minste 3.400 mensen in Italië zijn gestorven aan de verwoestende ziekte – het land maakte gisteren bekend dat het een hoger sterftecijfer had dan China – maar minder dan 1.000 van hen waren vrouwen. Mannen hebben ook meer kans om de infectie op te lopen en zijn goed voor 60 procent van de bevestigde gevallen, volgens het Italiaanse bureau voor volksgezondheidsonderzoek. Uit een eerdere analyse bleek dat 80 procent van de sterfgevallen mannen betrof en slechts 20 procent vrouwen – maar het verschil is in de loop van de tijd kleiner geworden
Volgens deze gegevens denkt de hoofdonderzoeker dat er een sterk verband is tussen het hoge sterftecijfer bij mannen en androgene werking, met name het effect van DHT op TMPRSS2-eiwit dat door covid 2019 wordt gebruikt bij celinvasie en -toegang en afhankelijk van deze gegevens gerelateerd aan zes hormonen specifiek (DHT) , De onderzoeker was in staat om te ontdekken wei vrouwen en kinderen minder kans hebben om te sterven aan ziekte dan mannen. Dus, de onderzoeker verdeelde geïnfecteerde patiënten volgens hun zes hormoon omdat TMPRSS2 een androgeen-gereguleerd cel-oppervlakte serine protease is dat voornamelijk tot expressie komt in prostaat en long epitheliale cel TMPRSS2.
Androgeen(DHT) potentieel effect op TMPRSS2 expressie bij kinderen is minder dan het effect bij vrouwen en mannen, gevolgd door virale ernst en vigrousity bij mannen in vergelijking met kinderen en vrouwen. .
Androgeen (DHT) potentieel effect op TMPRSS2 expressie bij vrouwen is minder dan bij mannen gevolgd door virale ernst en vigrousity bij mannen in vergelijking met vrouwen .
Dus, de hoofdonderzoeker denkt dat wanneer sommige onderzoekers onderzochten de rol van geslacht steroïden in SARS-CoV pathogenese door het vergelijken van gonadectomized en controle tegenhangers na infectie. Gonadectomie of behandeling met flutamide, een niet-steroïdaal anti-androgeen had geen invloed op de morbiditeit en mortaliteit bij mannelijke muizen na een dodelijke MA15 infectie, Zij kunnen zich vergissen in hun conclusies door te suggereren dat androgenen geen rol spelen in SARS-CoV pathogenese omdat Gonadectomie of behandeling met flutamide de DHT en zijn derivaten (5α-Androstan-3α,17β-Diol) concentratie in weefsels en bloed niet volledig zal beïnvloeden of remmen omdat na remming van testosteron met flutamide . de route van DHT vorming geactiveerd zal worden om de geremde testosteron niveaus te compenseren, zodat de TMPRSS2 expressie significant geïnduceerd zal worden door DHT en de behandelde dieren niet beïnvloed zullen worden in het geval van flutamide behandeling, maar in het geval van gonadectomie de expressie van TMPRSS2 verminderd zal worden door DHT-remming alleen als er na de gonadectomie voldoende tijd is verstreken om er zeker van te zijn dat DHT en zijn derivaten volledig zijn afgenomen tot niveaus die niet van invloed zijn op de expressie van TMPRSS2 en bij vrouwelijke muizen na het blokkeren van oestrogeenreceptoren stierf het omdat de vorming van androgene hormonen toenam.
Een studie toonde aan dat 13- cis -Retinoïnezuur Dihydrotestosteron competitief en reversibel remt Dus, verwacht de hoofdonderzoeker een significante modulatie van TMPRSS2 expressie na behandeling met 13- cis -Retinoïnezuur via het tijdelijk voorkomen van het effect van dihydrotestosteron (DHT) op TMPRSS2 bevordering en expressie. En de type II transmembraan serine proteasen TMPRSS2 die de spike proteïne (S) van het severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) kunnen klieven en activeren voor membraanfusie. Bovendien klieven deze proteasen de virale receptor, het carboxypeptidase angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2), en er werd voorgesteld dat ACE2-kloof de virale infectiviteit verhoogt.
Een studie toonde aan dat COVID-19 het testosterongehalte bij mannen verlaagt door de werking van de geslachtsklieren te veranderen. Dus zou de toegenomen ernst van de ziekte bij mannen te wijten kunnen zijn aan een verlaagde testosteronspiegel. Maar volgens de hoofdonderzoeker verklaart COVID-19 dat het testosterongehalte daalt omdat er een dramatische daling is van het cholesterolgehalte van patiënten die met COVID-19 besmet zijn, vergeleken met gezonde controles . Het cholesterolgehalte daalt vrij snel tijdens de vroege stadia van de infectie en stijgt wanneer de patiënt begint te herstellen.Testosteron wordt gesynthetiseerd vanuit cholesterol via een goed gekarakteriseerde biosynthese van steroïden waarbij meerdere enzymen achtereenvolgens werkzaam zijn, zal deze daling gevolgd worden door een daling van de testosteronspiegel en volgens deze verklaring wordt testosterontherapie in COVID 2019 niet aanbevolen maar wordt een tijdelijke remmer van DHT aanbevolen zoals Isotretinoïne omdat deze behandeling met testosteron de cholesterolsynthese zal remmen door terugkoppelingsremming en de cholesterolopname door Leydigcellen in de testis zal verminderen en dit ook zal leiden tot een oververhoging van de DHT-spiegel en zijn derivaten in verschillende weefsels, die TMPRSS2 zal induceren. omdat DHT een krachtige activator van TMPRSS2 is en dit zal worden gevolgd door verwerking en activering van COVID2019 spike-eiwit om zijn ACE2-receptoren in long en nier te binden, wat zal leiden tot hun beschadiging, specifiek in testis, omdat deze een hoog gehalte aan proteasen en ACE2 bevat. Serine proteasen blijken een belangrijke bijdrage te leveren aan de productie, rijping en functionele bekwaamheid van spermatozoa.
In afwachting van deze gegevens en volgens dit protocol, verwacht en suggereert de hoofdonderzoeker dat retinoïnezuur een specifieke modulator is van androgenen specifiek DHT niet testosteron en het androgene inductie en activeringseffect van (DHT) op TMPRSS2 expressie zou kunnen omkeren en het klieven en activeren van zowel het spike eiwit (S) van COVID 2019 als de virale receptor, het carboxypeptidase angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2) zou kunnen voorkomen. (Alle ideeën en michanismen specifiek rol van Androgeen in TMPRSS2 activering in COVID-19: Serendipity or opportunity for intervention and the inhibition of ACE2,AT1 protein and Ang II-mediated intracellular calcium release pathway which is responsible for SARS-CoV-2 cell fusion and entry included in the research protocol were submitted to Academy of scientific research and technology – Egypt- on 1 April , 2020. in Call no. 2/2019/ASRT- Ideation Fund)
________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Belovende kenmerken van COVID 2019 behandeling volgens Principal Investigator Protocol:
- Deze medicatie heeft de eigenschap van Aerosolized Drug Delivery om de werkzaamheid te verhogen naast orale toediening, Waardoor het zich onderscheidt van andere medicatie waarin de dosis alleen oraal moet worden gegeven. Een studie toonde aan dat de behandeling met 13 cis retinoic acid aerosolized via inhalatie geen schade veroorzaakte in longcellen. Herhaalde hoge doses van 13 cis-retinoïnezuur via inhalatie leidden tot een matig verlies van lichaamsgewicht, maar microscopisch onderzoek van tien weefsels, waaronder de longen en de slokdarm, bracht geen significante schade aan het licht die door de aërosol was veroorzaakt. De resultaten suggereren dat toediening van isotretinoïne via poeder-aerosol-inhalatie waarschijnlijk superieur is aan de toepassing via de orale route in termen van het bereiken van werkzame geneesmiddelconcentraties in de long.
- Inhalatie van isotretinoïne zou voldoende geneesmiddel aan de doelcellen kunnen leveren voor werkzaamheid, terwijl systemische toxiciteit wordt vermeden.
- Een studie toonde aan dat 13 cis retinoïne wordt gebruikt bij de behandeling van emfyseem (emfyseem is een longaandoening die kortademigheid veroorzaakt)
- Van ATRA is gemeld dat het de vorming van nieuwe alveoli induceert en de elastische terugslag in de long terugbrengt tot ongeveer normale waarden in diermodellen van emfyseem.
- Sterke verwachting van volledige COVID 2019 blokkade van cel-ingang en infectie, afhankelijk van sterke ethiek, onderzoeken en referenties.
- Beschikbaarheid van onze verbindingen.
- Gemak van toepassing.
- Verwachting van COVID 2019 behandeling van door meer dan één onderscheiden mechanisme.
- Verwachting van Hoge inductie van anti-ontsteking T-cellen en significante remming van IL-6 bij lage concentraties.
- Beperking van begeleidende cytokine storm.
- Er zijn geen interacties gevonden met medicijnen uit het Egyptisch protocol.