Abstract
Bilastine is een nieuw, goed verdraagbaar, niet verdovend H1-receptor antihistamine. In nuchtere toestand wordt bilastine snel geabsorbeerd, maar de absorptie wordt vertraagd wanneer het wordt ingenomen met voedsel of vruchtensap. Daarom wordt aanbevolen bilastine ten minste een uur voor en niet eerder dan twee uur na een maaltijd in te nemen. Klinische studies, gesponsord door de fabrikant, hebben aangetoond dat bilastine 20 mg eenmaal daags even werkzaam is als andere niet kalmerende antihistaminica bij allergische rhinoconjunctivitis en chronische urticaria bij personen van respectievelijk 12 en 18 jaar oud. Bilastine is doeltreffend bij alle neussymptomen, inclusief obstructie, en bij oogsymptomen. De waarnemingen wijzen erop dat niet-sederende antihistaminica, in tegenstelling tot wat eerder werd gedacht, nuttig kunnen zijn bij patiënten met allergische rinitis bij wie neusobstructie een groot probleem is. De huidige internationale richtlijnen moeten herzien worden in het licht van de recente bewijzen. Onderzoek naar aspecten van farmacokinetiek en werkzaamheid en bijwerkingen van bilastine bij kinderen jonger dan 12 jaar is nodig, evenals dosis-responsbeoordelingen en studies die rigoureus gepland zijn met het oog op de beoordeling van de effecten op de levenskwaliteit.
1. Inleiding
De huidige richtlijnen voor diagnose en behandeling van allergische rhinoconjunctivitis en urticaria bevelen nonsederende antihistaminica aan als eerstelijnsbehandeling. Hoewel ze nuttig zijn bij veel patiënten met een milde ziekte, zijn de beschikbare niet-drijvende antihistaminica mogelijk niet voldoende effectief bij matige tot ernstige aandoeningen. Daarom trekt de lancering van een recent ontwikkeld niet-sedinerend oraal antihistaminicum, bilastine, de aandacht. Het doel van dit artikel is een overzicht te geven van het huidige bewijs van bilastine bij de behandeling van allergische rhinoconjunctivitis en urticaria.
1.1. Histamine en allergie
Er zijn verschillende mediatoren betrokken bij de pathofysiologie; histamine speelt echter een vitale rol in de onmiddellijke allergische reactie. Zodra een allergeen wordt geïntroduceerd bij Ig E gesensibiliseerde mestcellen, wordt een degranulatie in gang gezet waarbij histamine vrijkomt. De effecten van histamines worden gemedieerd via verschillende receptoren, waaronder H1-, H2-, H3- en H4-receptoren, die behoren tot de superfamilie van G-eiwitgekoppelde receptoren. De biologische effecten van histamine in de allergische reactie worden gemedieerd door H1-receptoren die naast elkaar bestaan in actieve en inactieve vormen van g-proteïnegekoppelde receptoren die elkaar in evenwicht houden. Histamine werkt als een agonist die het evenwicht naar de actieve kant duwt, wat leidt tot effecten zoals spiersamentrekking, bronchospasmen, verhoging van de endotheliale permeabiliteit en stimulatie van sensorische zenuwen en hoestreceptoren. H1-antihistaminica werken als inverse agonisten die het evenwicht naar de inactieve kant duwen en de effecten van histamine onderdrukken. Aangezien deze effecten niet echt antagonistisch zijn maar eerder een evenwichtsverplaatsing tussen actieve en inactieve vormen van H1-receptoren vertegenwoordigen, wordt nu de term H1-antihistamine gebruikt in plaats van het vroegere “antihistamine-antagonist” .
1.2. Chemische structuur en farmacodynamiek
Niet-sederende antihistaminica maken deel uit van een vrij heterogene farmacologische groep. Bilastine is structureel niet afgeleid van andere antihistaminica. Het behoort tot de piperidineklasse van antihistaminica, net als loratadine, desloratadine en fexofenadine (figuur 1).
Zoals andere antihistaminica is bilastine een inverse agonist van de H1-receptor. In vitro studies hebben aangetoond dat bilastine een hoge specifieke affiniteit heeft voor de H1-receptor, maar geen of een zeer lage affiniteit heeft voor 30 andere geteste receptoren . De affiniteit voor de H1-receptor is 3 en 6 maal hoger dan voor respectievelijk cetirizine en fexofenadine. In vivo studies bij ratten hebben een vermindering aangetoond van door histamine gestimuleerde gladde spiercontractie, bronchospasmen, endotheliale permeabiliteit en microvasculaire extravasatie. In vivo studies bij de mens hebben een remming aangetoond van histamine-geïnduceerde wheal en flare response activiteit van de huid die duidelijk was met bilastine 20 mg als met cetirizine 10 mg .
1.3. Farmacokinetiek
In gezonde volwassenen is een gemiddelde orale systemische beschikbaarheid van bilastine van 61% gerapporteerd. In nuchtere toestand wordt bilastine snel geabsorbeerd, maar de absorptie wordt vertraagd wanneer het met voedsel of vruchtensap wordt ingenomen. De vermindering lijkt te wijten te zijn aan een ontregeling van de celtransportactiviteit in het darmslijmvlies, de zogenaamde organische anion-transportende polypeptiden (OATP1A2) . Daarom wordt aanbevolen bilastine ten minste één uur vóór of ten vroegste twee uur na de maaltijd toe te dienen. De maximale plasmaconcentratie (220 ng/mL) van bilastine 20 mg werd 1,3 uur na toediening gevonden, de halfwaardetijd was 14,5 uur, en de plasma-eiwitbinding was 84-90% . Bilastine ondergaat geen significante metabolisering. Ongeveer 95% wordt intact uitgescheiden in de feces (67%) of in de urine (33%) . Bilastine heeft geen invloed op het P450 (CYP) enzymsysteem van de lever, en er zijn geen aanwijzingen voor interactie met andere geneesmiddelen, behalve dat er een verhoogde opname van bilastine is wanneer het gelijktijdig wordt ingenomen met ketoconazol, erytromycine, of diltiazem . Dit wordt verklaard door waarschijnlijke interacties met intestinale transporters. Belangrijke farmacokinetische parameters voor niet-werkende antihistaminica en aanbevolen doses bij patiënten ≥ 12 jaar zijn vermeld in tabel 1 . Er is weinig of geen bewijs dat farmacokinetische verschillen tussen specifieke geneesmiddelen van belang zijn bij klinisch gebruik.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ND: geen gegevens, gebaseerd op de referenties en op gegevens in productsamenvattingen van de specifieke geneesmiddelen. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2. Methodologie
Een PubMed literatuursearch van 1 januari 2000 tot 1 april 2013 werd uitgevoerd om gerandomiseerde gecontroleerde studies naar de klinische werkzaamheid van bilastine op te sporen. Dit werd aangevuld met aanvullende artikelen over bilastine en samenvattingen die werden geciteerd in referentielijsten, verkregen uit online bronnen, of verstrekt door Berlin-Chemie A. Menarini Aps, Hilleroed, Denemarken.
3. Resultaten
Het literatuuronderzoek leverde 2 werkzaamheidsstudies op bij allergische rhinoconjunctivitis , 1 bij perenniale rhinitis , en 1 bij chronische idiopathische urticaria . Een overzicht van de studies is te vinden in tabel 2. Alle studies werden gesponsord door de uitvinder en fabrikant van het geneesmiddel FAES FARMA, S.A., Bilbao, Spanje .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| AUC: oppervlakte onder de curve; TSS: totale symptoomscore; NS: niet statistisch significant beter. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.1. Allergische Rhinoconjunctivitis
Zoals te zien in tabel 2, zijn 3 grote studies () van oraal bilastine 20 mg uitgevoerd bij symptomatische 12-70-jarige proefpersonen. De studies hebben uniform gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy, parallel-groep, placebo-gecontroleerde, comparator-gecontroleerde, multicenter, en multinationale studie-ontwerpen . Twee van de studies werden uitgevoerd in Europa , en een werd uitgevoerd in Europa, Zuid-Amerika, en Zuid-Afrika . Twee van de studies waren gericht op personen met seizoensgebonden pollenallergie, en één studie betrof personen met huisstofmijtallergie en perennial rhinoconjunctivitis . Bilastine werd vergeleken met de actieve geneesmiddelen desloratadine 5 mg en cetirizine 10 mg . In één studie werd het geblindeerde geneesmiddel 1-2 uur voor het ontbijt in nuchtere toestand ingenomen; in de andere studies werd het een uur voor of twee uur na het ontbijt ingenomen. In de twee studies met seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis met een behandelingsduur van twee weken was de therapietrouw ongeveer 100% in alle behandelingsgroepen . De therapietrouw was ongeveer 96% in alle behandelingsgroepen in het onderzoek naar perenniale rhinitis .
De primaire werkzaamheidsparameter in de studies was het gebied onder de curve voor de totale nasale symptoomscore (neusobstructie, rinorroe, niezen en neusjeuk) en de totale niet-nasale symptoomscore die in alle studies de scores van jeukende ogen, branderige ogen en rode ogen omvatte; één van de studies omvatte echter ook de symptomen van een vreemd lichaamsgevoel in de ogen, traanvorming, en jeukende oren en/of gehemelte. Elk van deze symptomen werd gedurende de voorafgaande 12 uur tweemaal daags beoordeeld, waarbij de ernst werd gerangschikt op een schaal van 0-3. Vergeleken met de uitgangswaarden was het gebied onder de curve voor de totale symptoomscore na twee weken behandeling met placebo, bilastine, of desloratadine verminderd met 37,4%, 48,9%, en 49,5% (ANOVA; ) in één studie en 47,4 (placebo), 65,2 (bilastine), en 71,5% (cetirizine) (ANOVA; ) in een andere studie. In beide studies bleek het symptoomverlichtende effect van bilastine 20 mg statistisch significant en vergelijkbaar met het effect van respectievelijk desloratadine 5 mg en cetirizine 10 mg. Verschillende secundaire werkzaamheidsparameters ondersteunden deze bevindingen, en sommige hiervan zijn afzonderlijk opnieuw gepubliceerd voor de evaluatie van neusobstructie en oogsymptomen . Waarschijnlijk werden dubbele publicaties gemaakt om de werkzaamheid van bilastine op deze specifieke symptomen verder te benadrukken, aangezien het bewijs van werkzaamheid van antihistaminica op neusobstructie en oogsymptomen tot nu toe vrij zwak is geweest.
Verrassend genoeg werd in de derde multinationale studie geen statistisch significant verschil waargenomen in werkzaamheidsparameters gedurende 4 weken behandeling met placebo, bilastine 20 mg, of cetirizine 10 mg . Een post hoc analyse toonde echter statistisch significante verschillen aan in symptoomscores tussen de placebogroepen, aangezien proefpersonen in Zuid-Afrika significant hoger scoorden dan proefpersonen in Europa of Zuid-Amerika. Bovendien hadden Zuid-Afrikanen hogere basisscores dan Europeanen en Zuid-Amerikanen; zij hadden een langere medische voorgeschiedenis voor perennial rhinitis; zij wogen meer en hadden een hogere body mass index; het aantal Kaukasiërs onder de Zuid-Afrikanen was statistisch significant lager dan onder de Europeanen en Zuid-Amerikanen. Post hoc doeltreffendheidsanalyses van Europese en Zuid-Amerikaanse populaties toonden een statistisch significante symptoomvermindering in de groepen die een actieve behandeling kregen. Het allerbelangrijkste is misschien wel dat de studieresultaten licht wierpen op het risico van bias in multinationale studies.
Een andere studie werd uitgevoerd bij 74 asymptomatische 18-55-jarige proefpersonen met allergische rhinitis in een gerandomiseerde, dubbelblinde, dummy, placebogecontroleerde, cross-over studie op een enkele Europese locatie met als doel het tijdstip van aanvang en de werkingsduur van een enkele dosis bilastine 20 mg in te schatten. De studie werd uitgevoerd in een laboratorium waar de proefpersonen werden uitgedaagd met grasallergenen in de lucht, gevolgd door een actieve behandeling. De primaire werkzaamheidsparameter was de nasale symptoomscore, die gedurende 6 uur om de 15 minuten werd beoordeeld en 22-26 uur na toediening nogmaals. Het symptoomverlichtende effect van bilastine en cetirizine werd binnen een uur waargenomen en kon 26 uur later nog steeds worden vastgesteld. De werkzaamheid van fexofenadine 120 mg was vergelijkbaar met bilastine en cetirizine gedurende de eerste 6 uur, maar was statistisch significant lager na 22-26 uur.
3.2. Chronische Urticaria
Slechts één klinische studie is beschikbaar bij urticaria (tabel 2). Dat was een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd, parallelgroep, multinationaal onderzoek bij 525 18-70-jarige proefpersonen met chronische idiopathische urticaria . Inclusiecriteria waren een gedocumenteerde geschiedenis van chronische urticaria die ≥3 keer/week gedurende 6 weken optrad en een individuele urticaria symptoomscore van ≥2 voor twee urticaria symptomen gedurende ≥3 dagen tijdens de screeningperiode van 7 dagen en bij de randomisatie. De urticaria symptoomscore was gebaseerd op de ernst van pruritus, het aantal weeën en de maximale grootte van de weeën die dagelijks ’s morgens en ’s avonds gedurende de voorafgaande periode van 12 uur werden beoordeeld (reflectief) met gebruikmaking van een 4-puntenschaal van 0-3. De totale symptoomscore werd berekend als het aantal weeën en de maximale grootte van de weeën die dagelijks ’s morgens en ’s avonds werden beoordeeld gedurende de voorafgaande periode van 12 uur. De totale symptoomscore werd berekend als de som van de scores voor pruritus, het aantal weeën en de grootte van de weeën.
Het primaire eindpunt was de gemiddelde verandering vanaf de uitgangswaarde in het gebied onder de curve in de patiënt-reflectieve totale urticaria symptoomscore. Vergelijkbare statistisch significante symptoomonderdrukkende effecten van bilastine 20 mg (-115,21; betrouwbaarheidsinterval -123,95 tot -106,47) en levocetirizine 5 mg (-125,50; betrouwbaarheidsinterval 134,63 tot 118,35) dagelijks gedurende de 28 dagen beoordelingen werden gevonden, waarbij beide behandelingen statistisch significant effectiever waren dan placebo (-81,50; betrouwbaarheidsinterval -90,19 tot 72,81) (ANOVA; ). Secundaire uitkomstmaten voor de werkzaamheid waren de symptoomscore van de onderzoeker en de algemene klinische indruk van de onderzoeker. Bilastine en levocetirizine waren even effectief als placebo in de secundaire metingen, en verschillen tussen de twee actieve behandelingen werden niet gezien.
3.3. Kwaliteit van leven
Twee studies van bilastine omvatten secundaire parameters voor de kwaliteit van leven . In de studie naar seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis werd de gevalideerde Rhinoconjunctivitis Kwaliteit van Leven Vragenlijst (RQLQ) gebruikt en ingevuld door de proefpersonen. Zeven domeinen werden beoordeeld in de vragenlijst (beperking van activiteiten, emotioneel functioneren, oogsymptomen, nasale symptomen, niet-nasale symptomen, praktische problemen, en slaapproblemen) op een schaal van 0-6. De totale RQLQ-score was 1,3 lager in de placebogroep en 1,6 lager in zowel de bilastine- als de cetirizinegroep. Hoewel het verschil statistisch significant was, kan men zich afvragen in hoeverre het verschil relevant kan zijn in een real-life omgeving. Dat kan ook gelden voor secundaire analyses in de studie naar chronische idiopathische urticaria, waarin verbeteringen werden gevonden bij bilastine en levocetirizine in de gevalideerde maatstaven voor levenskwaliteit van de Dermatology Life Quality Index (DLQI) en zelfbeoordelingsvragenlijsten voor de beoordeling van het gevoel van onbehagen en de kwaliteit van de slaap .
3.4. Bijwerkingen
Klinische studies bij proefpersonen met allergische seizoensgebonden rhinoconjunctivitis , perenniële rhinoconjunctivitis , en urticaria hebben consistent een goede verdraagbaarheid aangetoond met een incidentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen (15-30%) op placebo-niveau (19-28%). De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, somnolentie, duizeligheid en vermoeidheid. Ernstige bijwerkingen werden niet gemeld. Over het algemeen werden er geen verschillen in bijwerkingenprofielen waargenomen tussen bilastine en vergelijkbare actieve behandelingen. In één studie met parallelle groepen werd een statistisch significante lagere incidentie van slaperigheid en vermoeidheid waargenomen in de bilastinegroep vergeleken met de cetirizinegroep, maar het aantal patiënten dat deze bijwerkingen ondervond was laag () . Uit de gegevens kunnen geen conclusies worden getrokken en de bevindingen zijn niet gereproduceerd.
Klinische ervaringen met het niet-verzorgende antihistaminicum terfenadine wezen op een significant risico op overlijden als gevolg van geïnduceerde stoornissen in de elektrische geleiding van het hart (verlengd QT-interval). Terfenadine werd in de jaren negentig van de vorige eeuw uit de handel genomen. Sindsdien wordt veel aandacht besteed aan het risico wanneer nieuwe antihistaminica worden ontwikkeld. Een dubbelblind cross-over onderzoek bij 30 gezonde proefpersonen kon geen cardiale effecten aantonen van bilastine 20 of 100 mg eenmaal daags .
3.5. Alcohol en autorijden
Het is bekend dat sederende antihistaminica het effect van alcohol op slaperigheid, autorijden en psychomotorische functies versterken. Niet-sederende antihistaminica hebben dit effect over het algemeen niet, hoewel dit door weinig patiënten is gemeld. Een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek beoordeelde de invloed van bilastine 20, 40 en 80 mg en het sederende antihistaminicum hydroxyzine hydrochloride 25 mg op de psychomotorische functies, wanneer de geneesmiddelen werden ingenomen door gezonde proefpersonen met een gestandaardiseerde alcoholconsumptie . De psychomotorische functies werden gemeten met objectieve tests en subjectieve beoordeling. Statistisch significante objectieve en subjectieve onderdrukkingen werden waargenomen voor bilastine 80 mg; alleen subjectieve onderdrukking werd waargenomen voor bilastine 40 mg; een dosis van 20 mg had geen effect in vergelijking met placebo. Dit werd ondersteund door een ander dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek, waarin de proefonderdrukkende effecten van bilastine 20 en 40 mg na een eenmalige dosis en na eenmaal daagse dosering gedurende een week werden geëvalueerd . Het primaire eindpunt van de werkzaamheid was de “standaardafwijking van de laterale positie” (SDLP), een objectieve maat voor het vermogen om recht te rijden. Er werden geen effecten waargenomen voor de geteste bilastine doses, noch na een enkele dosis, noch na een eenmaal daagse dosering gedurende een week.
4. Discussie
Klinische studies, gesponsord door de fabrikant van het geneesmiddel, hebben aangetoond dat bilastine 20 mg eenmaal daags even doeltreffend is als andere niet-sederende antihistaminica voor de behandeling van seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis en chronische idiopathische urticaria bij kinderen en volwassenen van respectievelijk 12 en 18 jaar oud. Gezien de recente waarnemingen die erop wijzen dat klinische proeven die door fabrikanten worden gesponsord vaker gunstige resultaten opleveren dan proeven die niet door farmaceutische bedrijven worden gesponsord, kan worden aangevoerd dat verdere evaluaties nodig kunnen zijn . Dit argument kan zeker worden versterkt wanneer een deel van het bewijsmateriaal is gebaseerd op duplicaatpublicaties en post hoc analyses . Verdere bewijsexperimenten zijn nodig bij patiënten met perenniale rhinoconjunctivitis bij wie de enige tot dusver beschikbare studie geen effect heeft aangetoond op de primaire uitkomstmaat van de werkzaamheid. Dergelijke evaluaties moeten worden uitgevoerd tijdens een behandeling op korte termijn (weken), alsook tijdens een behandeling op middellange termijn (6-12 maanden). Dit gezegd zijnde, is er wellicht geen reden om aan te nemen dat bilastine niet even doeltreffend zou zijn als andere niet-verzachtende antihistaminica bij perenniale rhinoconjunctivitis . Dat is waarschijnlijk de reden waarom bilastine ook is geregistreerd voor perenniale rhinoconjunctivitis, ondanks het feit dat het bewijs voor die specifieke groep patiënten is gebaseerd op post hoc secundaire effectiviteitsmetingen. Ten slotte ondersteunt de vaststelling dat bilastine werkzaam was bij neusobstructie andere recente bevindingen dat orale en intranasale niet-opsederende anti-H1-antihistaminica, in tegenstelling tot wat eerder werd gedacht, inderdaad nuttig zijn bij patiënten bij wie neusobstructie een belangrijk probleem is . Internationale richtlijnen moeten misschien worden herzien in het licht van dit bewijsmateriaal .
Bij de klinische behandeling van allergische rhinoconjunctivitis en urticarial, hebben conventionele doses van niet-verzachtende antihistaminica bij sommige patiënten weinig effect en kan men vaak eindigen met de keuze voor een dosisverhogende strategie die. Hoewel een dergelijke strategie door de huidige richtlijnen wordt onderschreven, kan worden gesteld dat er vooralsnog weinig bewijs voor is. Gezien het feit dat een voorlopig gepubliceerde studie bij volwassen patiënten met urticaria dosisgerelateerde symptoomonderdrukkende effecten van bilastine 20, 40 en 80 mg heeft gevonden, zouden rigoureuze dosis-respons studies bij patiënten met allergische rhinoconjunctivitis nuttig kunnen zijn.
In nuchtere toestand wordt bilastine snel geabsorbeerd, maar de absorptie wordt vertraagd wanneer het wordt ingenomen met voedsel of vruchtensap. Daarom wordt aanbevolen bilastine ten minste een uur voor en niet eerder dan twee uur na een maaltijd in te nemen. Geen andere beschikbare niet-sederende antihistaminica hebben deze beperking, en het is niet bekend of de aanbeveling gevolgen heeft voor het effect van bilastine op patiënten in de praktijk. Er moeten studies worden uitgevoerd om dat te verduidelijken. Verder is het nodig om de farmacokinetiek, werkzaamheid en bijwerkingen te beoordelen bij aparte populaties kinderen, waaronder kinderen jonger dan vier jaar bij wie andere modulaties dan tabletten vaak handiger zijn.
De laatste jaren is er steeds meer aandacht gekomen voor comorbiditeit en algemene symptomen zoals vermoeidheid en verslechtering van de levenskwaliteit bij patiënten met seizoensgebonden en perenniële allergische rhinoconjunctivitis . Er is nood aan goed geplande klinische studies met een statistisch vermogen om de effecten van bilastine op de levenskwaliteit te testen. Dat geldt echter ook voor andere niet-sederende antihistaminica.
5. Conclusies
Bilastine 20 mg eenmaal daags is even werkzaam als andere niet-sederende antihistaminica bij allergische rhinoconjunctivitis en chronische urticaria. Bilastine is werkzaam bij alle neussymptomen inclusief obstructie en bij oogsymptomen bij patiënten met allergische rhinoconjunctivitis. Bilastine wordt goed verdragen. In nuchtere toestand wordt bilastine snel geabsorbeerd, maar de absorptie wordt vertraagd wanneer het wordt ingenomen met voedsel of vruchtensap. Daarom wordt aanbevolen bilastine ten minste een uur voor en niet eerder dan twee uur na een maaltijd in te nemen. De internationale richtsnoeren moeten worden herzien in het licht van de aanwijzingen voor de effecten van antihistaminica op neusobstructie. Onderzoek naar de farmacokinetiek, de werkzaamheid en de bijwerkingen van bilastine bij kinderen jonger dan 12 jaar is nodig, evenals dosis-responsbeoordelingen en studies die rigoureus gepland zijn met het oog op de beoordeling van de effecten op de kwaliteit van leven.