Buprenorfine-implantaat (Probuphine) en injecteerbare stof met verlengde afgifte (Sublocade)

Nummer: 0910

Policy

Aetna beschouwt Probuphine (buprenorfine) implantaat voor subdermale toediening als medisch noodzakelijk voor onderhoudsbehandeling van opioïdeverslaving bij personen die langdurige klinische stabiliteit hebben bereikt en behouden op lage tot matige doses van een transmucosaal buprenorfine-bevattend product (i.e., doses van niet meer dan 8 mg per dag Subutex (buprenorfine) of Suboxone (buprenorfine en naloxon) sublinguale tabletten of generiek equivalent), wanneer Probuphine wordt gebruikt als onderdeel van een volledig behandelingsprogramma dat counseling en psychosociale ondersteuning omvat.

Aetna beschouwt buprenorfine-implantaat als experimenteel en onderzoekend voor nieuwkomers in de behandeling en voor personen die geen langdurige klinische stabiliteit hebben bereikt en behouden, terwijl ze worden gehandhaafd op buprenorfine 8 mg per dag of minder van Subutex of Suboxone sublinguale tabletten of generiek equivalent.

Aetna beschouwt Sublocade (buprenorfine), eenmaal per maand injecteerbaar, als medisch noodzakelijk voor de behandeling van matige tot ernstige stoornis in het gebruik van opioïden (OUD) bij personen die een behandeling zijn gestart met een transmucosaal buprenorfinebevattend product en gedurende ten minste zeven dagen een stabiele dosis buprenorfinebehandeling hebben gekregen, wanneer Sublocade wordt gebruikt als onderdeel van een volledig behandelingsprogramma dat counseling en psychosociale ondersteuning omvat.

Aetna beschouwt buprenorfine-implantaat en eenmaal per maand injecteerbaar als experimenteel en onderzoekend voor alle andere indicaties.

Achtergrond

Probuphine bevat buprenorfine, een partiële opioïde agonis, en is goedgekeurd door de Amerikaanse FDA (Food and Drug Administration).

Achtergrond

Probuphine bevat buprenorfine, een partiële opioïde agonis, en is goedgekeurd door de Amerikaanse FDA.S. Food and Drug Administration (FDA) voor de onderhoudsbehandeling van opioïde afhankelijkheid bij patiënten die een langdurige klinische stabiliteit hebben bereikt en behouden op lage tot matige doses van een transmucosaal buprenorfine bevattend product. Probuphine-implantaten zijn verkrijgbaar als ethyleenvinylacetaat-implantaten met een lengte van 26 mm en een diameter van 2,5 mm. Een probuphine-implantaat bevat 74,2 mg buprenorfine en is geïndiceerd voor onderhoudsbehandeling van opioïdenafhankelijkheid bij patiënten die langdurige klinische stabiliteit hebben bereikt en behouden op lage tot matige doses van een trasmucosaal buprenorfinebevattend product (d.w.z. doses van niet meer dan 8 mg per dag Subutex of Suboxone sublinguale tablet of generiek equivalent). Vier probuphine-implantaten worden in de bovenarm ingebracht voor een behandelingskuur van zes maanden en worden aan het eind van de periode van zes maanden verwijderd. Probuphine-implantaten zijn niet geïndiceerd voor nieuwe deelnemers aan een behandelingsprogramma. Probuphine is ook niet geïndiceerd voor patiënten die geen langdurige aanhoudende klinische stabiliteit hebben bereikt terwijl ze worden gehandhaafd op 8 mg per dag of minder van een Subutex of Suboxone sublinguale tablet of generiek equivalent (Braeburn Pharms, 2016).

In de FDA-goedkeuring voor het probuphine-implantaat werden de volgende waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen gespecificeerd: ernstige complicaties kunnen optreden bij het inbrengen en verwijderen, buprenorfine kan worden misbruikt op een manier die vergelijkbaar is met andere opioïden, ademhalingsdepressie en overlijden zijn opgetreden, met name bij intraveneuze toediening, neonatale opioïdenontwenning wordt verwacht secundair aan langdurig gebruik tijdens de zwangerschap, bijnierinsufficiëntie kan optreden, onbedoelde pediatrische blootstelling kan optreden als het implantaat uitsteekt of naar buiten komt, ontwenningsverschijnselen kunnen optreden bij abrupt staken, en risico op hepatitis. Klinisch toezicht is vereist voor patiënten die probuphine-implantaten gebruiken, met inbegrip van onderzoek van de plaats één week na het inbrengen, en vervolgens ten minste eenmaal per maand, met inbegrip van voortdurende counseling en psychosociale ondersteuning. Opgemerkt dient te worden dat het inbrengen en verwijderen van Probuphine gepaard gaat met het risico van migratie van het implantaat, protrusie, expulsie en zenuwbeschadiging als gevolg van de procedure en dat Probuphine alleen beschikbaar is via een beperkt programma, het Probuphine REMS programma. Providers moeten een live trainingsprogramma voltooien voordat ze Probuphine kunnen voorschrijven (Braeburn Pharms, 2016).

White et al (2013) voerden een 6 maanden durende open-label studie uit bij 12 heroïneverslaafde patiënten in drie behandelcentra in Australië. Het doel van deze studie was om de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van 2 of 4 doses Probuphine te evalueren bij patiënten die waren overgestapt van dagelijkse sublinguale probuphrine dosering. De dosering was afhankelijk van de dagelijkse basale onderhoudsdosis buprenorfine van 8 of 16 mg. Er werden geen proefpersonen teruggetrokken, maar 1 patiënt ging verloren na het einde van de studieperiode van 6 maanden. De resultaten toonden aan dat Probuphine implantaten een continue steady-state toediening leverden gedurende de 6 maanden durende studieperiode. Over het algemeen was 66% van de zelfrapportages van heroïnegebruik negatief, 28% gaf heroïnegebruik aan, en 6% meldde gebruik van andere opioïden. Drie proefpersonen in de 2 implantaatgroep en 4 in de 4 implantaatgroep kregen sublinguale buprenorfine als reddingsmedicijn voor ontwenning gedurende gemiddeld 4,8 +/- 5,1 dagen op een totaal van 168 +/- 4,6 implantaatdagen. Er deden zich geen ernstige ongewenste voorvallen of sterfgevallen voor in de loop van de studie. Hoewel dit een kleinschalige studie was, moedigden deze resultaten verder onderzoek naar het gebruik van probuphine-implantaten aan.

Ling et al. (2011) merkten op dat probuphine de noodzaak van dagelijkse dosering verlicht en op betrouwbare wijze een aanhoudende en constante bloedspiegel oplevert gedurende de zes maanden van implantatie. Zij merkten op dat een eerdere studie van Ling e.a. een placebogecontroleerde studie was bij 164 patiënten, waaruit bleek dat Probuphine-patiënten minder opioïden gebruikten dan controles en dat zij een betere retentie hadden. Ze merkten ook op dat, hoewel op dat moment fase III-proeven aan de gang waren voor de FDA New Drug Application, er statistisch significante bevindingen waren met betrekking tot percentages urinemonsters die negatief testten op opioïdegebruik gedurende de studieperiode van 24 weken (p<,0001).

Rosenthal et al. (2016) gaven aan dat de effectiviteit van buprenorfinebehandeling van opioïdeafhankelijkheid wordt beperkt door suboptimale medicatietrouw, misbruik en omleiding. De auteurs voerden een studie uit om te bepalen of 6-maanden buprenorfine-implantaten niet-inferieur zijn aan dagelijkse sublinguale buprenorfine als onderhoudsbehandeling voor opioïde-afhankelijke patiënten met stabiele abstinentie, die was opgezet als een poliklinische, gerandomiseerde, actief-gecontroleerde, 24 weken durende, dubbelblinde, dubbel-dummy studie. Deelnemers werden gerandomiseerd naar sublinguale buprenorfine plus 4 placebo-implantaten of sublinguale placebo plus vier 80 mg buprenorfinehydrochloride-implantaten (verwachte werkzaamheid, 24 weken). Poliklinische patiënten kregen dagelijks sublinguale buprenorfine voorgeschreven gedurende 6 maanden of meer, waren abstinent terwijl ze 8 mg/d of minder sublinguale buprenorfine namen gedurende 90 dagen of langer, en werden klinisch stabiel bevonden door hun arts. De studie omvatte 177 deelnemers (gemiddelde leeftijd, 39 jaar; 40,9% vrouw), 90 van hen werden gerandomiseerd naar sublinguale buprenorfine met placebo-implantaten en 87 naar buprenorfine-implantaten met sublinguale placebo. Gedurende de 6 maanden van het onderzoek behielden 72 van de 84 (85,7%) die buprenorfine implantaten kregen en 64 van de 89 (71,9%) die sublinguale buprenorfine kregen, hun opioïdenabstinentie (hazard ratio, 13,8; 95% CI, 0,018-0,258; P = .03). Niet-implantaatgerelateerde en implantaatgerelateerde ongewenste voorvallen traden op in respectievelijk 48,3% en 23% van de buprenorfine-implantaatgroep en in respectievelijk 52,8% en 13,5% van de deelnemers in de sublinguale buprenorfine-groep. De onderzoekers concludeerden dat bij volwassenen met opioïdenafhankelijkheid die abstinentie handhaafden met een stabiele dosis sublinguale buprenorfine, het gebruik van buprenorfine-implantaten in vergelijking met voortzetting van sublinguale buprenorfine niet resulteerde in een lagere waarschijnlijkheid om een responder te blijven. De onderzoekers merkten echter ook op dat de studiepopulatie een uitzonderlijk hoge respons had in de controlegroep, en verdere studies zijn nodig in bredere populaties om de werkzaamheid in andere settings te beoordelen.
Sublocade is een drug-device combinatieproduct dat buprenorfine en het Atrigel Delivery System in een voorgevulde injectiespuit gebruikt. Het wordt door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg subcutaan geïnjecteerd als een oplossing, en het afgiftesysteem vormt een vast depot, of depot, dat buprenorfine bevat. Na de initiële vorming van het depot wordt buprenorfine vrijgegeven door de biologische afbraak van het depot. In klinische proeven zorgde Sublocade voor aanhoudende therapeutische plasmaspiegels van buprenorfine gedurende het doseringsinterval van een maand.

De veiligheid en werkzaamheid van Sublocade werden geëvalueerd in twee klinische studies (een fase 3 dubbelblind werkzaamheids- en veiligheidsonderzoek (13-0001, NCT02357901) en een opioïde blokkadestudie (13-0002, NCT02044094) bij volwassenen met een diagnose van matige tot ernstige opioïdgebruiksstoornis (OUD) die de behandeling met buprenorfine/naloxon sublinguale film (geabsorbeerd onder de tong) begonnen. Zodra de dosis stabiel was vastgesteld, kregen de patiënten Sublocade via injectie toegediend. De respons op de medicamenteuze behandeling werd gemeten aan de hand van drugscreening in de urine en zelfrapportage van illegaal opioïdengebruik tijdens de behandelingsperiode van zes maanden. De resultaten wezen erop dat met Sublocade behandelde patiënten meer weken hadden zonder positieve urinetests of zelfrapportages van opioïdengebruik, en een groter deel van de patiënten had geen bewijs van illegaal opioïdengebruik gedurende de hele behandelingsperiode, vergeleken met de placebogroep.

In studie 13-0002, NCT02044094, werd de blokkade van opioïden van subjectieve opioïde-effecten, PK en veiligheid van SC-injecties van SUBLOCADE geëvalueerd bij 39 proefpersonen met OUD (niet behandelingszoekend). Het piek (Emax) effect van “Drug Liking” Visual Analog Scale (VAS meting na uitdaging met IM. injecties van 6 mg en 18 mg hydromorphone (HM) was niet inferieur (d.w.z., aangetoond niet substantieel leuker) vergeleken met de Emax van “Drug Liking” VAS, gemeten na uitdaging met placebo (op week 1 tot en met 4 na de eerste injectie van 300 mg SUBLOCADE). De non-inferioriteit (NI)-marge, het grootste toegestane verschil voor de 6 of 18 mg HM VAS om de placebo VAS (de maximale VAS geregistreerd na IM-injectie van 0 mg HM) te overtreffen alvorens als significant te worden beschouwd, werd vastgesteld op 20. Op basis van een vergelijking met de historische respons op opioïde agonisten bij proefpersonen zonder blokkade werd een verschil van minder dan 20 punten (op een unipolaire schaal) tussen de gemiddelde maximale respons op hydromorfoon en de gemiddelde maximale placeborespons voor dezelfde uitdaging beschouwd als een indicatie van een bijna volledige blokkade. In alle 12 weken van de behandelingsperiode werd blokkade aangetoond voor zowel 6 mg als 18 mg na SUBLOCADE-injecties. Er kan echter grote variatie worden waargenomen in geïsoleerde metingen van individuele proefpersonen. Ter vergelijking, stabilisatie doses van SL buprenorfine in week 0 slaagden er niet in een volledige blokkade te geven voor 18 mg HM. Volledige blokkade bleef gedurende de 8 weken van observatie die volgden op de tweede SUBLOCADE-injectie.

In Studie 13-0001, NCT02357901, werd de werkzaamheid van SUBLOCADE voor de behandeling van opioïdengebruiksstoornis geëvalueerd in een fase 3, 24 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenterstudie bij patiënten die behandeling zochten en voldeden aan de DSM-5-criteria voor matige of ernstige opioïdengebruiksstoornis. Patiënten werden gerandomiseerd naar een van de volgende doseringsschema’s: 6 eenmaandelijkse doses van 300 mg, 2 eenmaandelijkse doses van 300 mg gevolgd door 4 eenmaandelijkse doses van 100 mg, of 6 eenmaandelijkse SC-injecties van placebo. Alle doses werden toegediend door een arts of een daartoe gekwalificeerde vertegenwoordiger en werden met een tussenpoos van 28 ± 2 dagen toegediend. Naast de studiemedicatie kregen alle proefpersonen ten minste eenmaal per week manueel begeleide psychosociale ondersteuning (Individual Drug Counseling = IDC). Voorafgaand aan de eerste dosis werd de behandeling gestart met SUBOXONE® (buprenorfine/naloxon) sublinguale film (SUBOXONE SL Film); de doses werden aangepast van 8/2 mg naar 24/6 mg per dag over een periode van 7-14 dagen. Patiënten werden gerandomiseerd naar SUBLOCADE injectie of placebo nadat hun hunkeren naar en ontwenningsverschijnselen klinisch onder controle waren. Na randomisatie was aanvullende dosering met SUBOXONE SL Film niet toegestaan tijdens het onderzoek. De werkzaamheid werd geëvalueerd gedurende de weken 5 tot en met 24 op basis van wekelijkse urine drugscontroles in combinatie met zelfgerapporteerd gebruik van illegale opioïden. Een “gratieperiode” werd toegepast voor de weken 1 tot en met 4 om patiënten in staat te stellen zich te stabiliseren in de behandeling. Tijdens deze periode werd het gebruik van opioïden, als dat al voorkwam, niet in de analyse meegenomen. Ontbrekende urinedrugsmonsters en/of zelfrapportages tijdens Weken 5-24 werden geteld als positief voor illegale opioïden.

Er werden in totaal 504 patiënten gerandomiseerd 4:4:1:1 . Op basis van de cumulatieve verdelingsfunctie (CDF) van het percentage urinemonsters dat negatief was voor illegale opioïden in combinatie met zelfrapportages die negatief waren voor illegaal opioïdengebruik, verzameld van week 5 tot en met week 24, ongeacht de dosis, was SUBLOCADE superieur aan de placebogroep met statistische significantie. Het aandeel patiënten dat behandelsucces bereikte (gedefinieerd als patiënten met ≥80% opioïdvrije weken) was statistisch significant hoger in beide groepen die SUBLOCADE kregen in vergelijking met de placebogroep (28,4% , 29,1% , 2% ).

De meest voorkomende bijwerkingen van behandeling met Sublocade zijn constipatie, misselijkheid, braken, hoofdpijn, slaperigheid, pijn op de injectieplaats, pruritus op de injectieplaats en abnormale leverfunctietests. De veiligheid en werkzaamheid van Sublocade zijn niet vastgesteld bij kinderen of adolescenten jonger dan 17 jaar. Klinische studies van Sublocade omvatten geen deelnemers ouder dan 65 jaar. Sublocade heeft een waarschuwing in een kader dat de risico’s van intraveneuze zelftoediening omvat. Als het product intraveneus in plaats van subcutaan zou worden toegediend, zou de vaste massa occlusie, weefselschade of embolie kunnen veroorzaken, wat tot de dood kan leiden. Sublocade moet worden voorgeschreven en verstrekt in het kader van een risicobeoordelings- en risicobeperkingsstrategie (REMS) om ervoor te zorgen dat het product niet rechtstreeks aan patiënten wordt verstrekt. Sublocade zal aan HCP’s worden verstrekt via een beperkt programma, dat alleen door HCP’s in een gezondheidszorginstelling wordt toegediend, en vereist dat gezondheidszorginstellingen en apotheken die Sublocade verstrekken een inschrijvingsformulier invullen waarin zij verklaren dat zij procedures hebben om te garanderen dat Sublocade alleen aan HCP’s wordt verstrekt en niet rechtstreeks aan patiënten.

De FDA eist dat na het in de handel brengen studies worden uitgevoerd om te beoordelen welke patiënten baat zouden hebben bij een hoger doseringsschema, om te bepalen of Sublocade veilig kan worden gestart zonder een periode van dosisstabilisatie van sublinguale buprenorfine, om de haalbaarheid te beoordelen van toediening van Sublocade met een langer interval tussen doses dan eenmaal per maand en om een proces te bepalen voor de overgang van patiënten met langdurige stabiliteit op een transmucosale buprenorfinedosis naar een maandelijkse dosis van Sublocade zonder het gebruik van een hogere dosis gedurende de eerste twee maanden van de behandeling (laaddosis).

Rosenthal (2019) verklaarde dat buprenorfineformuleringen met verlengde afgifte voor de behandeling van OUD aanzienlijke voordelen bieden ten opzichte van de traditionele sublinguale en buccale toedieningsroutes. Vergelijkende voordelen voor de behandeling van individuele patiënten omvatten een consistentere farmacokinetiek en een voorspelbaar bereik van plasmaspiegels; een langere blootstelling aan een steady-state behandeling, met een verminderd risico op terugval en opioïdoverdosering; het wegvallen van directe controle door de patiënt, wat de non-adherentie vermindert; en een breder interval waarover de behandeling veilig kan worden voortgezet. Voordelen op populatieniveau omvatten vermindering van het risico van misbruik en van accidentele blootstelling en vergiftiging; ook, omdat buprenorfinebehandeling de mortaliteit door alle oorzaken en overdosering vermindert, kan een verbeterde duur van de blootstelling aan buprenorfinebehandeling de overgang van het gebruik van pijnmedicatie op recept naar het gebruik van illegale opioïden verminderen.

Chappuy en collega’s (2020) merkten op dat buprenorfine en methadon de 2 belangrijkste behandelingen met opioïde agonisten zijn die zijn goedgekeurd voor OUD. Buprenorfine is een partiële agonist van de mu opioïde receptoren, die tot nu toe alleen in sublinguale vorm beschikbaar was. In de praktijk verloopt het gebruik van buprenorfine soepeler dan dat van methadon, en het vermindert het risico op overdosering. Sublinguale buprenorfine stelt zich echter ook bloot aan risico’s (bv. ontwenning, misbruik) en beperkingen (bv. dagelijkse inname). Drie nieuwe galenische formuleringen van buprenorfine met verlengde afgifte (PRB) worden gecommercialiseerd en zouden een verbetering van het comfort en de veiligheid van de patiënten moeten toelaten. De onderzoekers hebben de belangrijkste technische kenmerken, veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van deze PRB’s beschreven, alsook de verwachtingen en bezorgdheden van patiënten en beroepsbeoefenaars, aan de hand van gegevens uit de wetenschappelijke literatuur en de regelgevende teksten. PRB’s bestaan uit 1 subcutaan implantaat en 2 subcutane injectiedepots. Sixmo/Probuphine is een 6 maanden durend implantaat dat operatief moet worden geplaatst en verwijderd en is goedgekeurd voor proefpersonen die eerder werden behandeld met een maximale dagelijkse dosis van 8 mg sublinguale buprenorfine, en kan slechts gedurende 2 opeenvolgende perioden van 6 maanden worden gebruikt voordat de proefpersoon moet worden teruggeschakeld op sublinguale vorm. Sublocade is een depotformulering met een duur van 1 maand die geïndiceerd is bij overschakeling van sublinguale buprenorfine, en die slechts 2 doseringsschema’s voorstelt, d.w.z. maandelijks 100 mg en 300 mg. Buvidal/Brixadi is een depotformulering met een duur van 1 week of 1 maand met meerdere doseringen, die kan worden gebruikt bij de initiatie of bij de overschakeling van sublinguale formuleringen. Hoewel gebruikers van opioïden enige bezorgdheid meldden over een risico van dwangmatig gebruik van langwerkende vormen van buprenorfine, waren zowel gebruikers als professionals van mening dat deze nieuwe specialiteiten bijzonder gewaardeerd zouden kunnen worden bij gestabiliseerde patiënten die moeite hebben met de dagelijkse inname van de behandelingen, of in specifieke situaties met een risico op stopzetting van de behandeling (bijv. na ziekenhuisontslag of vrijlating uit de gevangenis).

Het bovenstaande beleid is gebaseerd op de volgende referenties: