Clinische kenmerken en uitkomsten van Richter transformatie: ervaring van 204 patiënten uit één centrum

Abstract

De natuurlijke geschiedenis, prognostiek en optimale behandeling van Richter transformatie ontwikkeld uit chronische lymfocytaire leukemie (CLL) zijn niet goed gedefinieerd. Wij rapporteren de klinische kenmerken en uitkomsten van een grote serie biopsie-bevestigde gevallen van Richter transformatie (diffuus groot B-cel lymfoom of hooggradig B-cel lymfoom, n=204) gediagnosticeerd van 1993 tot 2018. Na een mediane follow-up van 67,0 maanden, was de mediane overall survival (OS) 12,0 maanden. Patiënten die geen eerdere behandeling voor CLL kregen, hadden een significant betere OS (mediaan 46,3 vs. 7,8 maanden; P<0,001). Patiënten met verhoogd lactaatdehydrogenase (mediaan 6,2 vs. 39,9 maanden; P<0,0001) of TP53 ontregeling (mediaan 8,3 vs. 12,8 maanden; P=0,046) hadden een slechtere OS dan die zonder. Immunoglobuline zware keten variabele regio genmutatie, cel van oorsprong, Myc/Bcl-2 dubbele expressie en MYC/BCL2/BCL6 dubbel-/triple-hit status waren niet geassocieerd met OS. In multivariabele Cox regressie waren verhoogd lactaatdehydrogenase , voorafgaande behandeling met CLL (HR 2,0, 95%CI: 1,2-3,5; P=0,01), en oudere leeftijd (HR 1,03, 95%CI: 1,01-1,05; P=0,01) geassocieerd met slechtere OS. Vierentwintig (12%) patiënten ondergingen een stamceltransplantatie (20 autologe en 4 allogene), en hadden een mediane post-transplantatie overleving van 55,4 maanden. Concluderend kan worden gesteld dat de algemene uitkomst van Richter transformatie slecht is. Richter transformatie ontwikkeld bij patiënten met onbehandelde CLL heeft een significant betere overleving. Stamceltransplantatie kan gunstig zijn voor geselecteerde patiënten.

Inleiding

Richter transformatie (RT) verwijst naar de transformatie van chronische lymfocytaire leukemie (CLL) naar een agressief lymfoom. Het werd voor het eerst beschreven door Dr. Maurice Richter in 1928 met een snel fataal geval van “reticulair celsarcoom van lymfeklieren” dat was ontstaan op de achtergrond van “lymfatische leukemie”.1 RT presenteert zich met diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL) in meer dan 90% van de gevallen, en klassiek Hodgkin lymfoom in 5% of minder. De incidentie van RT van het type DLBCL is ongeveer 0,5-1% per jaar bij nieuw gediagnosticeerde CLL-patiënten,2 en de totale prevalentie van RT is ongeveer 2-10% bij CLL-patiënten volgens meerdere gepubliceerde studies.53 De gerapporteerde risicofactoren geassocieerd met RT zijn: gevorderd stadium, grote lymfeklieren (> 3 cm), ongemuteerd immunoglobuline zware keten variabele regio gen (IGHV), del(17p), TP53 mutatie, NOTCH1 mutatie, en stereotype B-cel receptor (BCR).1162

Clinisch presenteert RT zich vaak agressief met snel vergrote lymfadenopathie, opvallende constitutionele symptomen (koorts, nachtelijk zweten, en ongewild gewichtsverlies), verhoogd LDH, en frequente extranodale weefselbetrokkenheid.3 De behandeling van RT is een uitdaging geweest. De standaard R-CHOP-regeling die voor de behandeling van de novo DLBCL wordt gebruikt, heeft een beperkte werkzaamheid bij RT van het DLBCL-type.12 Chemotherapie met een hogere intensiteit verbetert de resultaten niet.1813 Stamceltransplantatie (SCT) is bij RT onderzocht en lijkt in geselecteerde gevallen geassocieerd te zijn met een relatieve overleving op lange termijn.2319 In het algemeen heeft RT een slechte prognose, met een mediane overleving van slechts 1-2 jaar.53

Het landschap van de behandeling van CLL is drastisch veranderd door de opkomst van verschillende nieuwe gerichte middelen, zoals de Bruton’s tyrosinekinase (BTK) remmers ibrutinib en acalabrutinib, fosfoinositide 3-kinase δ (PI3Kδ) remmers idelalisib en duvelisib, en de B-cel lymfoom 2 (BCL-2) remmer venetoclax. Het is onduidelijk of deze nieuwe middelen het risico, de prognose en de behandeling van RT beïnvloeden. Bij de novo DLBCL is de prognostische rol van de cel van oorsprong (COO), dubbele expressie van Myc en Bcl-2, en MYC-, BCL2- en/of BCL6-genherschikkingen goed onderkend.2924 De mogelijke invloed van deze moleculaire markers op de uitkomst van RT van het DLBCL-type is echter niet goed bestudeerd.

In deze studie rapporteren wij de klinische kenmerken, het behandelingspatroon en de uitkomsten van een grote serie RT-patiënten (n=204) uit één centrum gedurende meer dan twee decennia, inclusief het tijdperk van de nieuwe middelen (van 2012 tot heden). De potentiële prognostische impact van eerdere CLL-behandeling en CLL- en RT-gerelateerde moleculaire markers werden ook onderzocht.

Methods

Patiënten

Deze studie werd goedgekeurd door de Institutional Review Board van de Mayo Clinic. Alle patiënten werden geïdentificeerd uit de Mayo Clinic CLL-database die opeenvolgende CLL-patiënten omvat die zijn geëvalueerd in de afdeling Hematologie van de Mayo Clinic, Rochester, MN, VS.31302 CLL-patiënten die biopsie-bewezen RT ontwikkelden tussen april 1993 en april 2018 werden geïdentificeerd uit de database. Voor deze studie lag de focus op RT naar DLBCL (inclusief hooggradig B-cel lymfoom, zoals dubbel-/triple-hit lymfoom dat nu bekend staat als hooggradig B-cel lymfoom met MYC en BCL2 en/of BCL6 herschikkingen); transformaties naar Hodgkin lymfoom of andere histologie werden uitgesloten. Klinische, pathologische en moleculaire kenmerken en alle behandelingsinformatie tijdens de CLL-fase werden uit de database geabstraheerd. Klinische, pathologische en moleculaire karakteristieken, verloop van de behandeling, klinische respons op de behandeling zoals bepaald door de behandelend arts, en overlevingsinformatie na RT werd geabstraheerd aan de hand van een dossieronderzoek. Op IHC, was de afkapwaarde voor positiviteit 40% voor Myc, en 50% voor Bcl-2. Onze instelling is in 2012 begonnen met het routinematig testen op Myc-expressie door IHC en MYC-herschikking door FISH in alle DLBCL-gevallen; daarom hebben we ontbrekende informatie over zowel IHC- als FISH-resultaten bij patiënten gediagnosticeerd met RT vóór die tijd.

Statistische analyse

De datum van RT-diagnose werd gedefinieerd als de datum van de biopsie die leidde tot de pathologische diagnose van RT. De tijd tot transformatie werd gedefinieerd als de tijd tussen de diagnose CLL en de diagnose RT. Algehele overleving (OS) werd gedefinieerd als de tijd tussen de diagnose RT en overlijden door welke oorzaak dan ook. Tijd-tot-gebeurtenis gegevens werden geanalyseerd met behulp van de Kaplan-Meier methode. Cox proportionele hazards modellen werden gebruikt om de associaties tussen OS en verschillende factoren te analyseren. P<0,05 werd als statistisch significant beschouwd. Alle statistische analyses werden uitgevoerd in SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Resultaten

Clinische kenmerken in de chronische lymfocytaire leukemiefase

Er werden in totaal 204 patiënten met CLL geïdentificeerd die RT ontwikkelden. Baseline kenmerken bij CLL diagnose worden getoond in Online Supplementary Table S1. De mediane leeftijd bij CLL diagnose was 62 jaar (range 22-85), en 148 (72,5%) waren man. Eenenzeventig (71,0%) van de 100 geteste patiënten hadden ongemuteerd IGHV. CLL FISH detecteerde del(17p) in 33 (25,4%), del(11q) in 18 (13,8%), en trisomie 12 in 19 (14,6%) van 130 patiënten. Zevenenveertig (66,2%) van 71 patiënten waren hoog of zeer hoog risico door CLL-IPI score (≥4).

Klinische kenmerken bij Richter transofrmatie diagnose

Mediane tijd tot transformatie was 4,7 jaar (range 0-34,5) (tabel 1). Voorafgaand aan RT kregen 69 (33,8%) patiënten geen behandeling voor CLL, 108 (52,9%) kregen alleen chemo-immunotherapie (CIT), en 27 (13.2%) ten minste één nieuw middel (idelalisib, ibrutinib, of venetoclax) voor CLL; 19 patiënten kregen eerder CIT en ontwikkelden RT op nieuwe middelen (17 ibrutinib, 1 idelalisib, 1 venetoclax), 6 patiënten kregen eerder nieuwe middelen en ontwikkelden RT op volgende behandelingen (1 rituximab-bendamustine, 3 rituximab-corticosteroïden, en 2 rituximab alleen), en 2 andere patiënten ontwikkelden RT op eerstelijns ibrutinib. De mediane lijn van CLL-therapie voorafgaand aan RT was 2 (range 0-13).

Tabel 1.Klinische kenmerken bij de diagnose van de Richtertransformatie bij 204 patiënten.

Drieëndertig patiënten werden gediagnosticeerd met RT vóór 2002 (toen rituximab nog niet routinematig beschikbaar was), 70 patiënten werden gediagnosticeerd tussen 2002 en 2011, en 101 patiënten werden gediagnosticeerd in 2012 of later (toen ibrutinib beschikbaar was gekomen). De mediane leeftijd bij de RT-diagnose was 69 jaar (range 30-88). Tweeënzestig (49,6%) van 125 patiënten hadden bulky ziekte (≥ 5 cm). COO volgens Hans algoritme was germinaal centrum B-cel-achtig (GCB) en niet-GCB in 31 van 100 (31,0%) en 69 van 100 (69,0%) patiënten, respectievelijk. Myc en Bcl-2 waren positief door IHC in 31 van 43 (72,1%) en 83 van 103 (80,6%) gevallen, respectievelijk; 27 van 56 (48,2%) waren dubbel-expressief. MYC, BCL2, en BCL6 herschikking was positief door FISH in 18 van 68 (26,5%), 10 van 34 (29,4%), en 4 van 31 (12,9%) gevallen, respectievelijk; 8 van 66 (12,1%) waren dubbel-/triple-hit. Vijfenveertig (34,4%) van 131 patiënten hadden del(17p) of TP53-mutatie, d.w.z. TP53-verstoring. CLL en RT waren klonaal niet-gerelateerd in 9 (42,9%) van 21 patiënten.

Richter transformatie behandeling en uitkomst

Patroon van eerstelijns behandeling voor RT is weergegeven in tabel 2. De meest gebruikte eerstelijnsbehandeling was een R-CHOP-achtig schema (n=114, 65,5%). Twaalf (6,9%) patiënten kregen platina of hooggedoseerde cytarabine bevattende chemotherapie; 21 (12,1%) patiënten kregen andere chemotherapie (6 met DA-EPOCH-R-achtig regime, 15 met andere waaronder ProMACE-CytaBOM, R-CEPP, infusioneel CDE, R-CVP, R-bendamustine, R-gemcitabine/prednison, hooggedoseerd op methotrexaat gebaseerd regime). Negentien (10,9%) patiënten kregen nieuwe middelen: ibrutinib (n=4), venetoclax (n=1), ibrutinib plus venetoclax (n=3), pembrolizumab (n=7), pembrolizumab plus ibrutinib (n=1), CD19-monoklonaal antilichaam (n=1), everolimus (n=1), everolimus plus panobinostat (n=1). Acht (4,6%) patiënten kregen palliatieve therapie, gedefinieerd als rituximab, corticosteroïden, bestralingstherapie, alleen of in combinatie.

Tabel 2.Eerstelijns behandelingsbenaderingen voor Richter transformatie (RT) bij patiënten met chronische lymfocytaire leukemie (CLL).

Clinische respons (beoordeeld door de behandelend arts) op eerstelijnsbehandeling was complete respons (CR) bij 54 (36,0%), partiële respons (PR) bij 37 (24,0%), stabiele ziekte (SD) bij 18 (12,0%), en progressieve ziekte (PD) bij 42 (28,0%) van de 150 patiënten. De mediane follow-up na RT was 67,0 maanden, en er waren in totaal 150 sterfgevallen. De mediane OS na de diagnose RT was 12,0 maanden (figuur 1A).

Figuur 1.Overall survival (OS) na de diagnose Richter transformatie (RT) van het gehele cohort en naar voorafgaande chronische lymfatische leukemie (CLL) behandelingsstatus. (A) OS voor alle patiënten. (B) OS naar eerdere CLL-behandelingsstatus. (C) OS naar temporele relatie tussen CLL en RT bij patiënten met voorheen onbehandelde CLL. (D) OS per therapielijn bij patiënten met eerder behandelde CLL. (E) OS per categorie van eerder behandelde CLL.

Survival op basis van klinische en moleculaire factoren en behandeling is samengevat in tabel 3. De mediane OS was significant beter bij patiënten die geen CLL-behandeling hadden gekregen dan bij patiënten die wel CLL-behandeling hadden gekregen, met een mediane OS van 46,3 versus 7,8 maanden (P<0,001) (figuur 1B). Onder de 69 patiënten die geen CLL-behandeling kregen, hadden 31 patiënten gelijktijdige CLL en RT (d.w.z. RT-diagnose binnen 3 maanden na CLL-diagnose), met een mediane OS van 66,9 maanden; bij de andere 38 patiënten met sequentiële CLL en RT (mediane tijd tot transformatie 55,5 maanden), was de mediane OS 29,4 maanden (P=0,25) (figuur 1C). Onder de 135 patiënten die voor CLL waren behandeld, hadden patiënten met slechts één lijn van CLL-behandeling (n=31) een trend van betere OS vergeleken met degenen met twee of meer lijnen van CLL-behandeling (n=104), met een mediane OS van 15,3 versus 5,8 maanden (P=0,09) (figuur 1D). Patiënten die alleen CIT kregen en patiënten die ten minste één nieuw middel voor CLL kregen, hadden een mediane OS van 7,1 en 12,0 maanden, respectievelijk (P=0,28) (Figuur 1E).

Tabel 3.Mediane overall survival (OS) na de diagnose Richter transformatie (RT) naar klinische kenmerken bij de diagnose RT of eerstelijns behandelingsbenadering voor RT.

Er was geen significant verschil in mediane OS tussen jongere (leeftijd≤65) en oudere (leeftijd>65) RT-patiënten, met een mediane OS van 13,3 versus 11,3 maanden (P=0,07) (figuur 2A). Patiënten met verhoogde LDH hadden een slechtere OS vergeleken met die met normale LDH, met een mediane OS van 6,2 versus 39,9 maanden (P<0,0001) (Figuur 2B). Bulky ziekte (nodale grootte ≥5 cm) was niet geassocieerd met een slechtere OS (mediane OS van 8,0 versus 14,6 maanden; P=0,13) (Online Supplementary Figure S1). Patiënten met TP53 verstoring hadden een slechtere OS dan die zonder (mediane OS 8,3 vs. 12,8 maanden; P=0,046) (figuur 2C). Andere moleculaire kenmerken, waaronder IGHV-mutatie (Online Supplementaire Figuur S2), DLBCL COO (Online Supplementaire Figuur S3), Myc/Bcl-2 dubbele expressie (Figuur 2D), MYC/BCL2/BCL6 dubbel-/triple-hit status (Online Supplementaire Figuur S4), en CLL en RT clonale verwantschap (Online Supplementaire Figuur S5) hadden geen invloed op de RT overleving.

Figuur 2.Algehele overleving (OS) na Richter transformatie (RT) diagnose door klinische en moleculaire factoren. (A) OS naar leeftijd bij diagnose RT. (B) OS volgens lactaatdehy-drogenase (LDH) bij diagnose RT. (C) OS volgens TP53 verstoringsstatus. (D) OS volgens Myc- en Bcl-2-dubbelexpressiestatus.

In een multivariabel Cox-regressiemodel onderzochten we het verband tussen leeftijd (continu), LDH (normaal vs. verhoogd), voorafgaande CLL-behandeling (onbehandeld vs. behandeld) en TP53-verstoring en RT-overleving; we stelden vast dat verhoogd LDH (HR 2,3, 95%CI: 1,3-4,1; P=0.01), voorafgaande CLL-behandeling (HR 2,0, 95%CI: 1,2-3,5; P=0,01), en in mindere mate oudere leeftijd (HR 1,03, 95%CI: 1,01-1,05; P=0,01), maar niet TP53-verstoring (HR 1,3, 95%CI:0,8-2.1; P=0,31), waren geassocieerd met slechtere OS.

Patiënten die werden behandeld met een R-CHOP-achtig schema (n=114) hadden een mediane OS van 15,3 maanden (Online Supplementary Figure S6). Patiënten die werden behandeld met platina of hooggedoseerde cytarabine bevattende chemotherapie (n=12) hadden een mediane OS van 14,6 maanden (P=0,82 vs. R-CHOP-achtig). Patiënten die met andere chemotherapie werden behandeld (n=21) hadden een mediane OS van 12,8 maanden (P=0,66 vs R-CHOP-achtig). De 19 patiënten die nieuwe middelen kregen als eerstelijns RT behandeling hadden een mediane OS van 10,9 maanden (P=0,12 vs. R-CHOP-achtig). De mediane OS voor patiënten die palliatieve therapie kregen (n=8) was 6,1 maanden (P=0,01 vs. R-CHOP-achtig).

Na het bereiken van PR of beter, ondergingen 24 (11,8%) patiënten SCT: 20 autologe en 4 allogene. Details van de klinische karakteristieken van de 24 patiënten die SCT ondergingen worden getoond in Online Supplementary Table S2. De mediane leeftijd bij de diagnose RT was 62 jaar (range 41-73). Tien patiënten kregen geen voorafgaande CLL behandeling. Negentien patiënten bereikten een PR of beter met 1-2 lijnen van behandeling alvorens over te gaan tot SCT. De mediane tijd tussen de diagnose RT en de SCT was 6 jaar.8 maanden (bereik 3,3-42,3). Geen van de vier allogene SCT patiënten overleed, hoewel de post-SCT follow-up voor drie van hen nog relatief kort was (Figuur 3A). Dertien van de 20 autologe SCT patiënten hadden een post-SCT overleving van meer dan twee jaar (Figuur 3A). In totaal hadden de 24 SCT-patiënten een mediane post-SCT overleving van 55,4 maanden (Figuur 3B).

Figuur 3.Overlevingsuitkomsten van de 24 patiënten met een Richtertransformatie (RT) die een stamceltransplantatie (SCT) ondergingen. (A) Swimmers plot met de tijd tussen de diagnose RT en de SCT (blauw) en de post-SCT overleving (rood; de getallen geven de post-SCT overleving in maanden aan). (B) Post-SCT overleving voor alle patiënten die SCT ondergingen. CI: betrouwbaarheidsinterval.

Discussie

Voor zover wij weten, is dit de grootste serie CLL-patiënten met biopsie-bewezen DLBCL-type RT met een lange follow up. Onze resultaten toonden aan dat patiënten met DLBCL-type RT over het algemeen een slechte prognose hadden met een mediane OS van slechts 12 maanden. Patiënten met RT die geen voorafgaande CLL behandeling hadden gekregen hadden een significant betere OS, met een mediane OS van ongeveer vier jaar.

Onze enkelvoudige bevinding is dat patiënten die geen voorafgaande CLL therapie hadden gekregen een gunstige uitkomst hadden. Verder bewijs voor deze bevinding werd geleverd in een eerdere fase II studie vana-tumumab in combinatie met CHOP voor nieuw gediagnosticeerde RT, waar patiënten die geen eerdere CLL behandeling hadden gekregen een significant betere OS hadden (mediaan onbereikt op 24 maanden vs. ca. 6 maanden).32 Een recente Deense National CLL Registry studie van RT (meer dan 8 jaar met meerdere histologieën) liet ook soortgelijke resultaten zien, met een mediane OS van 6,16 jaar bij patiënten met onbehandelde CLL versus 1,49 jaar bij patiënten met behandelde CLL.11 De waargenomen verschillen in OS in deze studies kunnen het gevolg zijn van een andere biologie bij onbehandelde patiënten. Naast deze bevinding hadden RT patiënten die slechts één lijn van CLL therapie kregen een trend van betere OS vergeleken met degenen die twee of meer lijnen van eerdere CLL therapieën kregen in onze studie, en twee andere studies toonden ook aan dat minder lijnen van eerdere CLL therapie geassocieerd was met betere RT overleving,1918 wat de hypothese ondersteunt dat minder therapie van CLL geassocieerd kan zijn met minder chemoresistentie van RT. Van belang is dat patiënten bij wie CLL en RT binnen drie maanden werden gediagnosticeerd (gedefinieerd als gelijktijdige RT) een bijzonder gunstige uitkomst hadden, met een mediane OS van ongeveer zes jaar. Wij vermoeden dat de gelijktijdige RT gevallen waarschijnlijker klonaal niet-gerelateerd waren (aan de CLL) en lijken op de novo DLBCL. Dit aspect rechtvaardigt toekomstige studies. Op basis van onze gegevens kunnen patiënten met gelijktijdige RT baat hebben bij de typische therapie voor de novo DLBCL.

TP53 verstoring (d.w.z. del(17p) en/of TP53 mutatie) was geassocieerd met een slechtere prognose van RT in de univariate analyse, consistent met een aantal eerdere studies.343218128 Van belang is dat TP53 verstoring geen onafhankelijke prognostische factor van OS was in de multivariabele analyse in onze studie. Rossi et al. toonden aan dat TP53-verstoring een onafhankelijke prognostische factor van RT-overleving was.8 Vier andere studies testten niet op TP53 somatische mutatie en rapporteerden inconsistente resultaten met betrekking tot de onafhankelijke prognostische rol van del(17p).3433128 Aangezien slechts 27 (13%) van onze patiënten de TP53 somatische mutatietest ondergingen, hebben we waarschijnlijk het aandeel RT-patiënten met TP53 verstoring onderschat, en dus mogelijk de negatieve invloed van deze moleculaire afwijking op de RT-uitkomsten in ons cohort onderschat.

De prognostische rol van COO, dubbele expressor en dubbele-hit status in de novo DLBCL is goed vastgesteld.2924 In deze studie vonden wij dat deze moleculaire markers niet prognostisch waren voor de RT-overleving. Eyre et al. toonden inderdaad aan dat COO en Myc expressiestatus geen invloed hadden op de RT overleving in de O-CHOP trial,32 en Fidai et al. toonden aan dat MYC en/of BCL2 genetische alteraties geen invloed hadden op de RT uitkomst in een retrospectieve studie.33 RT en de novo DLBCL zijn waarschijnlijk verschillende ziekten gezien de bekende verschillende genomische afwijkingen,355 en de effecten van COO en double expressor/double-hit status kunnen daarom verschillend zijn. We moeten opmerken dat moleculaire karakteriseringen van COO en dubbele expressor/dubbele hit status onvolledig waren in onze dataset, en interpretatie van deze resultaten moet met voorzichtigheid gebeuren.

In termen van andere relevante prognostische factoren, waren oudere leeftijd en verhoogd LDH geassocieerd met slechtere OS in RT, consistent met de MD Anderson gegevens.19 Klonale verwantschap tussen CLL en RT werd gerapporteerd als een kritieke prognostische factor, met een veel betere uitkomst in klonaal niet-verwante RT.368 Vanwege de moeilijkheid om gepaarde CLL- en RT-monsters te verkrijgen (bij de diagnose van RT) en een gebrek aan universele beoordeling in onze routinematige klinische praktijk, hebben wij slechts een beperkt aantal gevallen (<5%) waarin de klonale verwantschap tussen CLL en RT werd gerapporteerd. Deze moeilijkheid is consistent met klinische ervaringen gedeeld door verschillende academische centra. Hoewel wij geen statistisch significante associatie van klonale relatie met RT overleving zagen, moet dit niet worden opgevat als bewijs dat tegen eerdere studies ingaat. CLL IGHV mutatie status was niet geassocieerd met RT overleving in onze studie. Eerdere studies waren inconsistent met betrekking tot de prognostische rol van CLL IGHV mutatie in RT overleving, met een positieve associatie gerapporteerd in twee studies (een in univariate analyse alleen, de andere met slechts 16 RT patiënten)3411 maar niet in andere.188 Het blijft onduidelijk of CLL IGHV mutatie status geassocieerd is met RT uitkomst.

In ons cohort hadden RT patiënten die blootgesteld waren aan ten minste één nieuw middel (voornamelijk ibrutinib) voor CLL behandeling een mediane OS van 10,9 maanden, vergelijkbaar met degenen van wie de CLL alleen met CIT werd behandeld, en dit steekt gunstig af bij eerdere gegevens.3937 Een aantal studies heeft aangetoond dat RT die zich ontwikkelde op nieuwe middelen een slechte uitkomst had, met een mediane OS van ongeveer 2-3,5 maanden indien ontwikkeld op ibrutinib3937 en ongeveer 12 maanden indien ontwikkeld op venetoclax.40 In deze studies werd RT voornamelijk behandeld met R-CHOP- of R-EPOCH-achtige schema’s. Voor onze RT-patiënten die eerder werden blootgesteld aan nieuwe middelen voor CLL, werd ongeveer tweederde behandeld met nieuwe middelen (bijv. pembrolizumab, ibrutinib en venetoclax, enz.) en slechts eenderde werd behandeld met R-CHOP-achtige of andere chemotherapie in de eerste lijn. De werkzaamheid van nieuwe middelen bij de behandeling van RT is gerapporteerd door een aantal studies.4641 Zo toonde pembrolizumab bemoedigende werkzaamheid aan bij patiënten met RT, met name bij patiënten met eerdere blootstelling aan ibrutinib.43 Nivolumab in combinatie met ibrutinib en pembrolizumab in combinatie met umbralisib en ublituximab toonden ook bemoedigende werkzaamheid aan bij de behandeling van RT.4745 In aanvulling op bovenstaande studies zijn op BTK-remmers (NCT03899337), PI3K-remmers (NCT03884998) en/of venetoclax (NCT03054896) gebaseerde combinatieregimes (met of zonder chemotherapie) en andere middelen zoals het immunomodulerende geneesmiddel lenalidomide (NCT03113695, NCT02005289), gemanipuleerd anti-CD19 monoklonaal antilichaam MOR208 (NCT02005289), en CD3/CD19 bispecifiek antilichaam blinatumumab (NCT03121534, NCT03931642) worden actief getest in klinische proeven voor RT. Chimerische antigeen receptor (CAR) T-cellen zijn ook veelbelovend in het verbeteren van het resultaat van RT48 en worden verder getest in klinische proeven (NCT03484702). Alles bij elkaar genomen lijken nieuwe middelen (bv. pembrolizumab/nivolumab, ibrutinib en venetoclax) zeer redelijke keuzes te zijn bij patiënten die RT ontwikkelen terwijl ze een van de doelgerichte middelen (bv. ibrutinib, venetoclax, idelalisib) voor CLL krijgen. Het is echter belangrijk op te merken dat ondanks veelbelovende resultaten van meerdere studies,4841 verdere verbeteringen om de werkzaamheid te verhogen en optimale patiënten te selecteren voor verschillende nieuwe middelen duidelijk nodig zijn.

Patiënten die SCT ondergingen (n=24, 11,8%) in ons cohort hadden over het algemeen een gunstige uitkomst, met een mediane post-SCT overleving van 55,4 maanden. De rol van SCT in RT-management is eerder onderzocht.2219 In het MD Anderson cohort konden 20 (13,5%) van 148 RT patiënten overgaan tot SCT (3 autologe, 17 allogene), en zeven patiënten die allogene SCT ondergingen voor consolidatie hadden een gunstig resultaat met een 3-jaars OS van 75%.19 Een retrospectieve studie door de European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) toonde aan dat SCT na remissie een voordeel kan opleveren voor een subset van RT patiënten, met een 3-jaars OS van 59% voor autologe SCT en 36% voor allogene SCT.20 Twee recente studies met één instelling meldden ook enigszins gunstige resultaten van allogene SCT bij RT-patiënten, met een 2-jaars OS van 44% in één studie en een 4-jaars OS van 50% in de andere.2221 Collectief suggereren deze gegevens dat geselecteerde RT-patiënten baat kunnen hebben bij SCT. Men moet zich bewust zijn van de potentiële selectiebias bij het interpreteren van de gegevens, b.v. patiënten moeten relatief jong en in goede conditie zijn om over te gaan tot SCT. Bijvoorbeeld, 10 van de 24 patiënten in ons SCT-cohort kregen geen voorafgaande CLL-behandeling; de patiënten waren relatief jonger, en de meeste patiënten bereikten een gunstige respons met 1-2 lijnen van RT-therapie en gingen vervolgens over tot SCT. Wij gebruikten aanzienlijk meer autologe (n=20) dan allogene (n=4) SCT. Terwijl allogene SCT zowel de CLL als de RT klonen aanpakken, roeit een autologe SCT vooral de RT kloon uit en spaart de ongewenste hoge non-relapse mortaliteit die geassocieerd wordt met allogene SCT.

Onze studie toont aan dat RT in het algemeen slechte klinische uitkomsten heeft. Echter, als heterogene ziekte, wordt het resultaat aanzienlijk beïnvloed door de status van voorafgaande CLL-therapie. Een reden voor de slechte overleving van RT na voorafgaande CLL therapie kan het bekende potentieel van CLL klonen zijn om klonale evolutie te ondergaan onder druk van de therapie.5049 Wij stellen een nieuwere benadering voor om RT te behandelen op basis van hun voorafgaande CLL therapie status. Bij behandelings-naïeve patiënten en patiënten met klonaal niet-gerelateerde DLBCL is immunochemotherapie, in het bijzonder R-CHOP-achtige regimes, de voorkeursbenadering bij de behandeling van deze RT. Bij patiënten die blootgesteld zijn aan gerichte CLL-therapieën (met inbegrip van kinaseremmers en BCL-2 remmers) of voorafgaande chemo-immunotherapieën, moet de behandeling van RT waarschijnlijk nieuwe middelen, immunotherapie en/of cellulaire therapie in klinische trials omvatten. SCT-consolidatie moet nog steeds worden overwogen bij RT-patiënten die een goede respons op de therapie hebben bereikt. Wij verwachten dat de biologie van RT zal blijven evolueren met het veranderende landschap van CLL aangezien de behandeling met nieuwe middelen sterk naar de frontlinie opschuift. Ter ondersteuning hiervan blijkt uit recente gegevens dat 70-80% van de RT die zich ontwikkelden op nieuwe middelen TP53 verstoring en/of complexe karyotypen hadden, die beide prognostisch waren voor slechte uitkomsten in RT.39 Gehoopt wordt dat onze studie meer waardevolle informatie kan opleveren over het huidige beheer van RT en ook kan wijzen op aandachtsgebieden voor toekomstige klinische trials en biologische studies.

Footnotes

• Kijk de online versie voor de meest bijgewerkte informatie over dit artikel, online supplementen, en informatie over auteurschap & disclosures: www.haematologica.org/content/105/3/765
• FinancieringDeze studie werd ondersteund door subsidies van het National Institute of Health Lymphoma SPORE CA 97274 en K23 CA160345, K12 CA090628, Richard M. Schulze Family Foundation for Awards in Cancer Research, het Fraternal Order of Eagles Cancer Research Fund, en de Predolin Foundation. SAP en SSK zijn ontvangers van de K12 CA090628 subsidie van het National Cancer Institute (Paul Calabresi Career Development Award for Clinical Oncology).

• Ontvangen op 8 april 2019.
• Accepted June 12, 2019.

1. Richter MN. Gegeneraliseerd Reticulair Celsarcoom van Lymfeknopen Geassocieerd met Lymfatische Leukemie. Am J Pathol. 1928; 4(4):285-292. PubMedGoogle Scholar
2. Parikh SA, Rabe KG, Call TG. Diffuse large B-cell lymphoma (Richter syndrome) in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL): a cohort study of newly diagnosed patients. Br J Haematol. 2013; 162(6):774-782. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.12458Google Scholar
3. Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Hoe wij het syndroom van Richter behandelen. Blood. 2014; 123(11):1647-1657. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-11-516229Google Scholar
4. Rossi D, Gaidano G. Richter syndroom: pathogenese en management. Semin Oncol. 2016; 43(2):311-319. Google Scholar
5. Rossi D, Spina V, Gaidano G. Biologie en behandeling van het syndroom van Richter. Blood. 2018; 131(25):2761-2772. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2018-01-791376Google Scholar
6. Rossi D, Cerri M, Capello D. Biologische en klinische risicofactoren van chronische lymfocytaire leukemie transformatie naar het Richter syndroom. Br J Haematol. 2008; 142(2):202-215. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07166.xGoogle Scholar
7. Rossi D, Spina V, Cerri M. Stereotyped B-cell receptor is an independent risk factor of chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome. Clin Cancer Res. 2009; 15(13):4415-4422. PubMedhttps://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-3266Google Scholar
8. Rossi D, Spina V, Deambrogi C. The genetics of Richter syndrome reveals disease heterogeneity and predicts survival after transformation. Blood. 2011; 117(12):3391-3401. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2010-09-302174Google Scholar
9. Rossi D, Rasi S, Spina V. Different impact of NOTCH1 and SF3B1 mutations on the risk of chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome. Br J Haematol. 2012; 158(3):426-429. PubMedhttps://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2012.09155.xGoogle Scholar
10. Rossi D, Rasi S, Fabbri G. Mutaties van NOTCH1 zijn een onafhankelijke voorspeller van overleving in chronische lymfocytische leukemie. Blood. 2012; 119(2):521-529. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2011-09-379966Google Scholar
11. Ben-Dali Y, Hleuhel MH, Andersen MA. Risk Factors Associated with Richter’s Transformation in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood. 2018; 132(Suppl 1):1697. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112442Google Scholar
12. Langerbeins P, Busch R, Anheier N. Slechte werkzaamheid en verdraagbaarheid van R-CHOP bij relapsed/refractaire chronische lymfocytische leukemie en Richtertransformatie. Am J Hematol. 2014; 89(12):E239-243. PubMedhttps://doi.org/10.1002/ajh.23841Google Scholar
13. Dabaja BS, O’Brien SM, Kantarjian HM. Fractionated cyclophosphamide, vin-cristine, liposomal daunorubicin (daunoXome), and dexamethasone (hyperCVXD) regimen in Richter’s syndrome. Leuk Lymfoom. 2001; 42(3):329-337. PubMedhttps://doi.org/10.3109/10428190109064589Google Scholar
14. Tsimberidou AM, Kantarjian HM, Cortes J. Gefractioneerde cyclofosfamide, vin-cristine, liposomaal daunorubicine en dex-amethason plus rituximab en granulo-cyte-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) afgewisseld met methotrexaat en cytarabine plus rituximab en GM-CSF bij patiënten met het syndroom van Richter of flu-darabine-refractaire chronische lymfocytische leukemie. Cancer. 2003; 97(7):1711-1720. PubMedhttps://doi.org/10.1002/cncr.11238Google Scholar
15. Tsimberidou AM, Wierda WG, Plunkett W. Fase I-II studie van oxaliplatin, fludara-bine, cytarabine, en rituximab combinatietherapie bij patiënten met het syndroom van Richter of fludarabine-refractaire chronische lymfocytische leukemie. J Clin Oncol. 2008; 26(2):196-203. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2007.11.8513Google Scholar
16. Tsimberidou AM, Wierda WG, Wen S. Fase I-II klinische studie van oxaliplatine, fludarabine, cytarabine, en rituximab therapie in agressieve recidief/refractaire chronische lymfocytische leukemie of het syndroom van Richter. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013; 13(5):568-574. PubMedhttps://doi.org/10.1016/j.clml.2013.03.012Google Scholar
17. Durot E, Michallet A-S, Leprêtre S, Le Q-H, Leblond V, Delmer A. Platinum and high-dose cytarabine-based regimens are efficient in ultra high/high-risk chronic lym-phocytic leukemia and Richter’s syndrome: results of a French retrospective multicenter study. European Journal of Haematology. 2015; 95(2):160-167. Google Scholar
18. Rogers KA, Huang Y, Ruppert AS. A single-institution retrospective cohort study of first-line R-EPOCH chemoim-munotherapy for Richter syndrome demonstrating complex chronic lympho-cytic leukaemia karyotype as an adverse prognostic factor. Br J Haematol. 2018; 180(2):259-266. Google Scholar
19. Tsimberidou AM, O’Brien S, Khouri I. Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter’s syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunother-apy with or without stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2006; 24(15):2343-2351. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2005.05.0187Google Scholar
20. Cwynarski K, van Biezen A, de Wreede L. J Clin Oncol. 2012; 30(18):2211-2217. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2011.37.4108Google Scholar
21. Kharfan-Dabaja MA, Kumar A, Stingo FE. Allogene hematopoietische celtransplantatie voor het syndroom van Richter: een single-center ervaring. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018; 18(1):e35-e39. Google Scholar
22. Bounaix L, Nguyen S, Blaise D. Allogene Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Patients with Richter’s Syndrome:the SFGM-TC Experience. Blood. 2018; 132(Suppl 1):3457. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-117904Google Scholar
23. El-Asmar J, Kharfan-Dabaja MA. Hematopoietische celtransplantatie voor het syndroom van Richter. Biol Blood Marrow Transplant. 2016; 22(11):1938-1944. Google Scholar
24. Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE. Onderscheidende types van diffuus groot B-cel lymfoom geïdentificeerd door genexpressie profilering. Nature. 2000; 403(6769):503-511. PubMedhttps://doi.org/10.1038/35000501Google Scholar
25. Rosenwald A, Wright G, Chan WC. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002; 346(25):1937-1947. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa012914Google Scholar
26. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC. Bevestiging van de moleculaire classificatie van diffuus groot B-cel lymfoom door immunohistochemie met behulp van een weefsel-microarray. Blood. 2004; 103(1):275-282. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2003-05-1545Google Scholar
27. Scott DW, Wright GW, Williams PM. Determining cell-of-origin subtypes of diffuse large B-cell lymphoma using gene expression in formalin-fixed paraffin-embedded tissue. Blood. 2014; 123(8):1214-1217. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2013-11-536433Google Scholar
28. Riedell PA, Smith SM. Double hit and double expressors in lymphoma: Definitie en behandeling. Cancer. 2018; 124(24):4622-4632. Google Scholar
29. Friedberg JW. Hoe ik dubbel-hit lymfoom behandel. Blood. 2017; 130(5):590-596. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-04-737320Google Scholar
30. Shanafelt TD, Jenkins G, Call TG. Validation of a new prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2009; 115(2):363-372. PubMedhttps://doi.org/10.1002/cncr.24004Google Scholar
31. Nabhan C, Chaffee KG, Slager SL. Analysis of racial variations in disease characteristics, treatment patterns, and outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. 2016; 91(7):677-680. Google Scholar
32. Eyre TA, Clifford R, Bloor A. NCRI fase II studie van CHOP in combinatie met ofatumumab in inductie en onderhoud bij nieuw gediagnosticeerd Richtersyndroom. Br J Haematol. 2016; 175(1):43-54. Google Scholar
33. Fidai S, Sukhanova M, Chiu BC-H. TP53 Aberrations By FISH in CLL and Complex Karyotype at Transformation Predict for Worse Outcome in Diffuse Large B-Cell Lymphoma – Richter Transformation: A Single Institution Series of 75 DLBCL-RT Cases. Blood. 2018; 132(Suppl 1):2984. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-112242Google Scholar
34. Fan L, Wang L, Zhang R. Richter transformatie in 16 van 149 Chinese patiënten met chronische lymfocytische leukemie. Leuk Lymfoom. 2012; 53(9):1749-1756. PubMedhttps://doi.org/10.3109/10428194.2012.664845Google Scholar
35. Fabbri G, Khiabanian H, Holmes AB. Genetic lesions associated with chronic lymphocytic leukemia transformation to Richter syndrome. J Exp Med. 2013; 210(11):2273-2288. PubMedhttps://doi.org/10.1084/jem.20131448Google Scholar
36. Abrisqueta P, Delgado J, Alcoceba M. Clinical outcome and prognostic factors of patients with Richter’s syndrome: retrospective multicenter study of the Spanish Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Study Group (GELLC). Blood. 2017; 130(Suppl 1):2995. Google Scholar
37. Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G. Etiology of Ibrutinib therapy discontinuation and outcomes in patients with chronic lymphocytic leukemia. JAMA Oncol. 2015; 1(1):80-87. Google Scholar
38. Jain P, Keating M, Wierda W. Uitkomsten van patiënten met chronische lymfatische leukemie na het staken van ibrutinib. Blood. 2015; 125(13):2062-2067. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2014-09-603670Google Scholar
39. Davids MS, Huang Y, Rogers KA. Richter’s syndrome (RS) in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) on novel agent therapy. J Clin Oncol. 2017; 35(15_suppl):7505. Google Scholar
40. Anderson MA, Tam C, Lew TE. Clinicopathologische kenmerken en uitkomsten van progressie van CLL op de BCL2-remmer venetoclax. Blood. 2017; 129(25):3362-3370. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-01-763003Google Scholar
41. Tsang M, Shanafelt TD, Call TG. De werkzaamheid van ibrutinib bij de behandeling van het syndroom van Richter. Blood. 2015; 125(10):1676-1678. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2014-12-610782Google Scholar
42. Hillmen P, Schuh A, Eyre TA. Acalabrutinib monotherapie bij patiënten met Richtertransformatie uit de fase 1/2 ACE-CL-001 klinische studie. Blood. 2016; 128(22):60. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-02-700013Google Scholar
43. Ding W, LaPlant BR, Call TG. Pembrolizumab bij patiënten met CLL en Richtertransformatie of met recidief CLL. Blood. 2017; 129(26):3419-3427. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2017-02-765685Google Scholar
44. Davids MS, Roberts AW, Seymour JF. Fase I First-in-human Study of Venetoclax in patients with relapsed or refractory non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017; 35(8):826-833. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.70.4320Google Scholar
45. Jain N, Ferrajoli A, Basu S. A Phase II Trial of Nivolumab combined with Ibrutinib for patients with Richter transformation. Blood. 2018; 132(Suppl 1):296. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-120355Google Scholar
46. Mato AR, Svoboda J, Luning Prak ET. Fase I/II Studie van Umbralisib (TGR-1202) in Combinatie met Ublituximab (TG-1101) en Pembrolizumab bij patiënten met recidief/refractair CLL en Richtertransformatie. Blood. 2018; 132(Suppl 1):297. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-117526Google Scholar
47. Younes A, Brody J, Carpio C. Veiligheid en activiteit van ibrutinib in combinatie met nivolumab bij patiënten met recidief non-Hodgkin lymfoom of chronische lymfocytaire leukemie: een fase 1/2a-studie. Lancet Haematol. 2019; 6(2):e67-e78. Google Scholar
48. Turtle CJ, Hay KA, Hanafi LA. durable molecular Remissions in chronic lympho-cytic leukemia treated with CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells afterfailure of Ibrutinib. J Clin Oncol. 2017; 35(26):3010-3020. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.72.8519Google Scholar
49. Barrio S, Shanafelt TD, Ojha J. Genomic characterization of high-count MBL cases indicates that early detection of driver mutations and subclonal expansion are predictors of adverse clinical outcome. Leukemie. 2017; 31(1):170-176. Google Scholar
50. Popp HD, Flach J, Brendel S. Accumulatie van DNA-schade en verandering van de DNA-schaderespons in monoklonale B-cel lymfocytose en chronische lymfocytische leukemie. Leuk Lymfoom. 2018;1-10. Google Scholar