Case 1
De patiënt was een 41-jarige man met 20 pack-jaren rookverleden die klaagde over een chronische hoest die al meer dan 2 jaar aanhield met kortademigheid, sinds 6 maanden. Zijn hoest was ’s nachts erger en werd verergerd in rugligging. Auscultatie van de longen was normaal. Er was een graad 3 systolisch geruis aan de apex en in het gebied van de tricuspidalisklep en er werd licht putjesoedeem gezien in beide onderste ledematen. Het aantal eosinofielen in het bloed was 7510/μL. De hartschaduw was vergroot, en er was een kleine pericardiale effusie in de borst computertomografie (CT). Het voorste expiratoire volume in de eerste seconde (FEV1) was 97,63% van de voorspelde waarde, en FEV1/FVC was 100,97%. De variabiliteit in de piekuitademing gedurende 1 week was 27%. Bronchoscopie was normaal, maar bronchoalveolaire lavage vloeistof (BALF) toonde 28% eosinofielen. Totaal IgE was 26,1 kU/L. CVA werd aanvankelijk vermoed door een andere respiroloog die eerste diagnostische workups uitvoerde inclusief bronchoscopie op basis van de aanwezigheid van luchtweg reversibiliteit en luchtweg eosinofilie. Methylprednisolon van 80 mg/d IV en bronchodilatatoren werden gegeven. Maar de symptomen verbeterden niet, en het aantal eosinofielen bleef verhoogd tot 10.700/μL. Hij werd doorverwezen naar ons ziekenhuis. Het B-type natriuretisch peptide (BNP) was 4776 pg/mL, en het antineutrofiele cytoplasmatische antilichaam was negatief. Cardiale magnetische resonantie beeldvorming toonde hypertrofische cardiomyopathie. Coronaire angiografie toonde geen significante stenose in de kransslagaders. Abdominale echografie toonde een abdominale effusie en splenomegalie. De patiënt werd behandeld met inhalatiecorticosteroïden (ICS), cardiotone geneesmiddelen en diuretica, wat leidde tot een lichte verbetering van de symptomen. Antilichamen voor zowel paragonimiasis als leverwormen waren positief. Praziquantel werd gegeven, zonder verbetering. De beenmergcytologie toonde eosinofilie (37,5%). De test voor de PDGFRA fusiegenmutatie was positief (Fig. 1). Imatinib tabletten werden 100 mg per dag gegeven. Omdat de patiënt cardiale betrokkenheid en een verhoogde BNP-spiegel had, werd tegelijkertijd dexamethason 10 mg per dag toegediend. De dosis corticosteroïden werd geleidelijk afgebouwd. De droge hoest en de kortademigheid van de patiënt werden verlicht. Het eosinofielgehalte in het bloed daalde tot 60/μL. Een echocardiogram werd 4 maanden na ontslag herhaald en toonde geen verbetering. Mitralis tricuspidalisklep angioplastiek werd uitgevoerd, met verbetering van zijn hartfunctie. De uiteindelijke diagnose was myeloïde en lymfoïde neoplasma geassocieerd met eosinofilie en PDGFRA-herschikking.
Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) analyse van geval 1. Afwezigheid van de CHIC2-regio werd waargenomen als verlies van een rood signaal (pijl) van het geco-lokaliseerde groen/groene signaal, wat wijst op de aanwezigheid van deze specifieke deletie die leidt tot FIP1L1-PDGFRA-fusie op een van de chromosomen 4
Geval 2
De patiënt was een niet-rokende 52-jarige man met een chronische productieve hoest sinds 7 jaar nadat hij in een nieuw kantoor was gaan wonen. De hoest was ’s nachts meer uitgesproken en verergerde bij blootstelling aan sigarettenrook. Het sputum was wit en kleverig en niet gemakkelijk op te hoesten. Op dat moment was het aantal eosinofielen in het bloed 2220/uL(36,2%). FEV1 was 98,3% van de voorspelde waarde. FEV1/FVC was 70,04%. De methacholine (MCh) challenge test was positief (PD20 = 2,504 mg). Het aantal geïnduceerde sputum eosinofielen was 64%. De diagnose CVA werd gesteld en de patiënt werd behandeld met geïnhaleerde budesonide formoterol, maar zijn symptomen verbeterden niet. Hij kreeg vervolgens oraal montelukast-natrium en prednison 10 mg per dag en zijn symptomen verbeterden licht. Zijn aantal eosinofielen daalde echter niet. Hij werd toen opgenomen op de afdeling hematologie. De beenmergbiopsie toonde eosinofilie. Prednison 40 mg per dag werd gegeven, en de hoest verbeterde licht. De patiënt bleef prednison met tussenpozen nemen gedurende 4 jaar. Echter, zijn eosinofielen aantal was nog steeds tot 4020/μL. De patiënt werd opgenomen op de respiratoire afdeling van ons ziekenhuis vanwege hoest en hyper eosinofilie. Droge rales werden gehoord bij het uitademen. Het bloed eosinofiel was 1550/uL (27,0%). Er werden geen afwijkingen gevonden op een CT van de paranasale sinussen. De CT van de borst toonde meerdere verspreide knobbeltjes in beide longen (Fig. 2). De T totaal IgE was 157 kU/L. BNP en troponine waren normaal. Het aantal geïnduceerde sputum eosinofielen was 18,5%. Fractioneel uitgeademd stikstofmonoxide (FeNO) was 96 ppb. FEV1 was 110% van de voorspelde waarde. FEV1/FVC was 70,84%. De MCh bronchiale challenge test was positief (PD20 = 1,877 mg). Biopsie van het bronchiale slijmvlies en het maagslijmvlies toonde eosinofiele infiltratie. De echografie toonde splenomegalie (126 mm lang). Antilichamen tegen parasieten waren negatief. Omdat de patiënt in het verleden rauwe riviervis had gegeten, kreeg hij albendazol 0,4 per dag gedurende 1 week en inhalatie van beclomethason/formoterol. De hoest verminderde niet significant en het aantal eosinofielen daalde niet. Uiteindelijk werd hij overgebracht naar de afdeling hematologie. Een echografie toonde aan dat de milt (142 mm lang) groter was dan voorheen. De beenmergaspiratie toonde eosinofilie. Het percentage eosinofielen in het perifere bloed was 28%, en er werden ook precursoren gezien. Onderzoek naar PDGFRa, PDGFRb, FGFR, JAK2 of FLT3 fusiegenen bleek negatief. Imatinib 0,1 g per week werd gegeven, en de hoest verminderde aanzienlijk 1 maand na deze behandeling. Twee maanden later was het eosinofielgehalte in het bloed 120/uL (2%). Bij de laatste follow-up was de hoest voor het eerst in 7 jaar volledig verlicht. Bij deze patiënt werd de diagnose PDGFRA-negatief HES-geassocieerd myeloïd neoplasma (MHES) gesteld.
De CT van de borst van casus 2. De CT van de borst toonde meerdere verspreide noduli in beide longen
Literatuurzoekstrategie en termen
Voor het literatuuronderzoek maakten we gebruik van de PubMed-database. Er werden Engelstalige artikelen geselecteerd. De belangrijkste zoektermen waren hypereosinofiel syndroom en hoest. Aanvullende artikelen werden opgenomen door het nakijken van de referenties van de primair geselecteerde artikelen met dezelfde criteria. Gevallen met erkende pediatrische HES, specifieke ziekte-entiteiten waaronder Churg Strauss vasculitis, acute of chronische eosinofiele pneumonie, allergische bronchopulmonale aspergillose, en andere secundaire hypereosinofilie werden uitgesloten.
Echte cohorten van HES patiënten bestaande uit 411 gevallen werden opgehaald uit PubMed (tabel 1). De longbetrokkenheid varieerde van 25 tot 67% (37,77%), met een incidentie van hoest variërend van 10 tot 41% (23,11%). In 2 van de 8 studies waren 69 patiënten, allen mannen, positief voor het PDGFRA fusiegen, waarbij de incidentie van hoest 37,68% was. In 2 andere studies was de positiviteit voor het PDGFRA fusie-gen lager (ongeveer 10%), waarbij de verhouding mannen/vrouwen vergelijkbaar was, en de incidentie van hoest 20,67% bedroeg. Vier studies werden gerapporteerd in de jaren 1970 en 1980 , in die tijd was er geen methode voor het opsporen van het PDGFRA fusiegen beschikbaar. De incidentie van hoest in deze 4 studies was 29,52%. In de genoemde cohorten werd geen meting van de eosinofilie van de luchtwegen uitgevoerd om de ernst van de eosinofiele ontsteking te beoordelen.
We vonden 16 HES-gevallen met hoest als belangrijkste of enige symptoom (casus 3-18, tabel 2). De algemene klinische informatie is samengevat in tabel 2. De gemiddelde leeftijd was 53,6 jaar, en de man-vrouw verhouding was 13:3. Er waren 2 huidige rokers, 1 ex-roker, 5 niet-rokers, en 6 met onbekende status. Alle patiënten hadden een verhoogd aantal eosinofielen in het bloed, met een gemiddelde van 7800/uL. De eosinofielen in BALF waren significant verhoogd bij evaluatie, variërend van 20 tot 84%.
In negen van de twaalf geëvalueerde gevallen werd een PDGFRA-fusiegen gevonden (geval 3-11). Er waren 10 HES-gevallen met PDGFRA-fusiegen waaronder onze gevallen (geval 1, tabel 2), die allemaal chronische hoest als belangrijkste of enige manifestatie hadden. Ze waren allemaal man met een gemiddelde leeftijd van 47,7 jaar. In vijf gevallen waarbij totaal IgE werd gemeten, was dit niet hoog. Alle gevallen behalve geval 9 en geval 11 hadden normale spirometrie. Slechts in twee gevallen (geval 4 en 5) werd een luchtwegreactiviteitstest uitgevoerd, geval 5 had duidelijke bronchiale hyperreactiviteit. Zes gevallen hadden röntgenfoto’s van de borst, en 4 gevallen hadden normale röntgenfoto’s van de borst. Alleen casus 1 en 3 hadden een geïnduceerde sputumtest uitgevoerd en hadden significant veel eosinofielen in het sputum. Twee andere gevallen hadden significant meer eosinofielen in de BALF (27% in geval 1, 20% in geval 5). Bij een biopsie van het luchtwegslijmvlies was in 2 gevallen sprake van eosinofiele infiltratie in het luchtwegslijmvlies (casus 3 en 4). Alle gevallen waren overgebracht naar een aantal ziekenhuizen en waren afwisselend gediagnosticeerd met astma, GERD, longontsteking, en andere ziekten. Vijf van hen kregen orale corticosteroïden (OCS) (casus 1,3, 4, 6, en 9). Drie ontvingen ICS (gevallen 1,3 en 5). Twee kregen protonpompremmers (gevallen 4 en 5), en twee gevallen kregen een experimentele antiparasitaire behandeling (gevallen 1 en 4). Al deze behandelingen waren niet effectief. Uiteindelijk werd imatinib gegeven en dit bleek effectief te zijn. Casus 2 in onze studie had ernstige en persisterende eosinofiele ontsteking van de luchtwegen, persisterende bronchiale hyperreactiviteit, negatieve fusiegenen en was steroïd (OCS en ICS) refractair, maar hij vertoonde kenmerken die wijzen op een myeloproliferatief neoplasma (progressieve splenomegalie en aanwezigheid van vroege myeloïde precursoren op het perifere uitstrijkje). Wij hebben de klinische kenmerken van geval 12 in tabel 2 bekeken en vonden dat deze ook overeenkwamen met MHES. De hoest van dit geval verdween binnen 3 dagen na imatinib, en zijn diffusiecapaciteit, longvolumes en interstitiële infiltraten op de CT normaliseerden na 3 maanden imatinibtherapie.
Bij de andere zes patiënten vertoonden er drie een negatief PDGFRA-fusiegen (gevallen 14 tot 16), en bij nog eens 3 patiënten werd geen fusiegen onderzocht. De man-vrouw verhouding was 4:3, en de gemiddelde leeftijd was 61,3 jaar. Bijna alle gevallen hadden een abnormale röntgenfoto van de borst. Slechts twee gevallen hadden een BALF en toonden significant verhoogde eosinofielen (73% in geval 13, 84% in geval 15). Er waren 4 gevallen met hartdysfunctie. De belangrijkste behandeling was systemische glucocorticoïden. Na de behandeling waren hoest en andere symptomen verlicht. Echter, 4 gevallen (geval 13, 15, 17, en 18) hervielen nadat de corticosteroïden waren afgebouwd. In geval 16 bleven haar symptoom en eosinofilie bestaan ondanks opeenvolgende proeven met imatinib en interferon-α, maar een proef met mepolizumab was effectief.