Abstract
Autoimmuun schildklierziekte geassocieerd met interferon therapie kan zich manifesteren als destructieve thyroïditis, Graves’ Hyperthyreoïdie, en autoimmuun (vaak subklinische) hypothyreoïdie, de laatste persisterend bij veel patiënten. Er zijn schaarse meldingen van een enkele patiënt die een extreme auto-immuun schildklierziekte ontwikkelt, geactiveerd door de immunomodulerende effecten van interferon. Een 60-jarige man kreeg 48 weken een behandeling met gepegyleerd interferon en ribavirine voor chronische HCV. Na zes maanden behandeling meldde hij vermoeidheid, gewichtstoename en een vertraagde cognitie. Het serum schildklier stimulerend hormoon (TSH) was 58,8 mIU/L, fT4 11,1 pmol/L, en fT3 4,2 pmol/L met verhoogde anti-TPO (983 IU/mL ) en anti-TG (733 U/mL ) antilichamen. Hij begon met thyroxine met aanvankelijke klinische en biochemische resolutie maar ontwikkelde 14 maanden later symptomen van hyperthyreoïdie met gewichtsverlies en tremor. Serum TSH was <0,02 mIU/L, fT4 54,3 pmol/L, en fT3 20,2 pmol/L, met een verhoogde TSH-receptor (TRAb, 4,0 U/L ), anti-TPO (1.163 IU/mL) en anti-TG (114 U/mL) antilichamen. Technetiumscan bevestigde de ziekte van Graves met bilaterale diffuse verhoogde traceropname (5,9% ). De patiënt begon gedurende 6 maanden met carbimazoltherapie. De behandeling werd gestaakt na spontane klinische en biochemische remissie (TSH 3,84 mIU/L, fT4 17 pmol/L, fT3 4,5 pmol/L, en TRAb <1 U/L). Dit verhoogt de noodzaak om de schildklierfunctie bij patiënten nauwgezet te controleren, zowel tijdens als na de voltooiing van de interferonbehandeling.
1. Achtergrond
Bijna 3% van de wereldbevolking, of 180 miljoen mensen, zijn geïnfecteerd met hepatitis C virus (HCV) en 38-76% zal ten minste één extrahepatische manifestatie hebben. In een groot cohort van Amerikaanse volwassenen met HCV zal een klein maar aanzienlijk deel een klinisch significante auto-immuun schildklieraandoening (AITD) ontwikkelen (aangepaste HR 1,13), waardoor AITD de meest voorkomende endocrinopathie bij HCV-patiënten is.
Exogene blootstelling aan op interferon (IFN) gebaseerde therapieën is al lang bekend als een predilectie voor het veroorzaken van AITD. De IFN’s zijn een familie van cytokine-eiwitten die worden geproduceerd door witte bloedcellen, fibroblasten, en cellen van het adaptieve immuunsysteem. In overeenstemming met hun naam interfereren zij onder meer met de replicatie van virussen. Er zijn drie hoofdgroepen van IFN, namelijk alfa (α), bèta (β), en gamma (γ). Interferon-α wordt algemeen gebruikt vanwege zijn klinische vermogen om de immuunrespons bij uiteenlopende aandoeningen zoals HCV en multiple sclerose te veranderen. Vóór de komst van direct werkende antivirale geneesmiddelen (DAA’s) bleef de combinatie van gepegyleerd IFN-α en ribavirine de gouden standaard voor de behandeling van patiënten met chronische HCV-infectie; in vele delen van de wereld (waaronder Australië) worden echter nog steeds op IFN-α gebaseerde therapieën gebruikt. Er zijn talrijke meldingen van AITD bij HCV-patiënten in het kader van de huidige of volgende op IFN gebaseerde behandeling. Gegevens uit drie studies over 421 patiënten die voor de IFN-α behandeling antilichaamnegatief waren, toonden anti-TPO-positiviteit aan bij 9,5%, en meer dan de helft (58%) van die patiënten ontwikkelden openlijke AITD. In het algemeen, als de incidentiecijfers van zes studies worden samengevoegd, lijkt AITD 2,7 tot 10%, of een gemiddelde van 6%, van de met IFN-α behandelde patiënten te treffen.
Hypothyreoïdie is de dominante vorm van schildklierdisfunctie, maar studies variëren wat betreft de incidentie ervan, van 66 tot 97% van de gevallen. Bovendien zijn meer dan 87% van de hypothyroïdiepatiënten ook positief voor anti-TPO antilichamen, wat de basis als een auto-immuun proces weergeeft. Belangrijk is dat auto-immuun hypothyreoïdie bij 56 tot 59% van de patiënten kan blijven bestaan. De incidentie van hyperthyreoïdie varieert ook tussen de studies, waarbij ongeveer 25% tot 60% lijdt aan voorbijgaande thyrotoxicose en de rest scintigrafische en/of biochemische aanwijzingen heeft voor Graves’ hyperthyreoïdie, waarvan velen behandeling nodig hadden. Een groot onderzoek bij 869 HCV-patiënten die IFN-α kregen, meldde daarentegen bifasische thyreoïditis die verantwoordelijk was voor de meerderheid van de AITD-gevallen (58%).
Op enkele uitzonderingen na zijn er zeer weinig casusrapporten die melding maken van extreme AITD bij één patiënt in combinatie met IFN-α-behandeling. Het “swingende schildklier” concept werd geïllustreerd in twee recente gevallen, waar het karakteristieke bifasische patroon van thyroïditis, aanvankelijk TRAb-negatieve thyrotoxicose met daaropvolgende ontwikkeling van klinische en biochemische hypothyreoïdie, vervolgens werd gevolgd door biochemische en scintigrafische aanwijzingen van Graves Hyperthyreoïdie . Tot op heden zijn er weinig rapporten over de ontwikkeling van initiële klinische en biochemische hypothyroïdie geassocieerd met hoge titers anti-TPO en de daaropvolgende ontwikkeling van de ziekte van Graves bij één enkele patiënt, wat een nieuw klinisch patroon van AITD illustreert. Dit geval benadrukt ook het belang van het begrijpen van het pathofysiologische mechanisme dat ten grondslag ligt aan het onvoorspelbare beloop van auto-immuunziekte geassocieerd met IFN-α, zoals hieronder besproken.
2. Voorstelling van het geval
Een 60-jarige man uit China zonder voorgeschiedenis van schildklier- of auto-immuunziekte kreeg een standaardkuur van 48 weken met gepegyleerde IFN-α en ribavirine voor chronische HCV (genotype 1b) met het bereiken van een aanhoudende virologische respons. Hij had een gecompenseerde chronische leverziekte met cirrose (Child-Pugh A) zonder andere complicaties en geen andere gemelde medische problemen. Hij ontkende eerder gebruik van amiodarone, lithium, jodiumhoudende medicijnen of supplementen of blootstelling aan contrastmiddel. Hij was een niet-roker en dronk geen alcohol. Zes maanden na aanvang van de behandeling meldde hij bij een routine klinisch bezoek vermoeidheid, gewichtstoename van 3 kg, en een vertraagde cognitie. Hij ontkende veranderingen aan zijn huid, haar of darmgewoonten. Bij onderzoek waren zijn vitale functies normaal. Zijn gewicht was 78 kg met een body mass index (BMI) van 26.8 kg/m2. Er was geen goitre en er waren geen tekenen van oedeem, dermopathie, oftalmopathie, of lymfadenopathie. Hart-, ademhalings- en gastro-intestinale onderzoeken waren normaal en in het bijzonder waren er geen stigmata van chronische leverziekte aanwezig. Een perifeer neurologisch onderzoek met inbegrip van reflexen was normaal.
Serum biochemie met inbegrip van elektrolyten, nierfunctie, en volledig bloedbeeld waren binnen de normale grenzen, met geen biochemische of serologische aanwijzingen voor gedecompenseerde leverziekte. Alfa-foetoproteïne (AFP) was normaal met 3,5 kIU/L . Het HCV-kwantitatieve RNA vóór de behandeling was >3.000.000 IU/mL en was 6 maanden na het begin van de behandeling niet meer aantoonbaar. Een recente abdominale echografie toonde een radiologisch normale lever zonder tekenen van portale hypertensie of leverlaesies. Zijn serum thyroïd stimulerend hormoon (TSH) vóór de behandeling was 1,65 mIU/L met een normaal vrij T4 (fT4) van 14,5 pmol/L . Het TSH op het moment van beoordeling (d.w.z. 6 maanden later) was 58,8 mIU/L, vrij T4 was 11,1 pmol/L, en vrij T3 was 4,2 pmol/L (figuur 1(a)). Anti-TPO (983 IE/mL, normaal <35) en anti-TG (733 U/mL, normaal <80) antilichamen waren verhoogd (figuur 1(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Gezien zijn symptomen en biochemisch bewijs van auto-immuunhypothyreoïdie, werd de patiënt begonnen met standaard volwassen thyroxinevervangingstherapie met 100 mcg per dag. Zijn symptomen verbeterden en er was een volledige klinische en biochemische oplossing van zijn hypothyroïdie. Veertien maanden later kwam hij terug voor follow-up en meldde symptomen van hyperthyreoïdie met gewichtsverlies, tremor en hartkloppingen. Hij was 5 kg afgevallen. Ten tijde van de controle was het serum TSH onderdrukt met <0,02 mIU/L met een verhoogd fT4 van 54,3 pmol/L, fT3 van 20,2 pmol/L, en een verhoogd TRAb van 4,0 U/L (normaal <1,0), met anti-TPO (1.163 IE/mL) en anti-TG (114 U/mL) antilichamen. Technetiumscan onthulde bilateraal diffuus verhoogde traceropname (5,9%, normaal 0,5-3,5%), consistent met de ziekte van Graves (figuur 2).
De thyroxine van de patiënt werd gestaakt en hij werd op een antityroïdbehandeling met carbimazol 5 mg TDS geplaatst. Hij stopte zelf met de therapie 6 maanden later, met serieuze klinische en biochemische remissie. Zijn serum TSH was 3,84 mIU/L, fT4 17 pmol/L, en fT3 4,5 pmol/L, maar met aanhoudend verhoogde anti-TPO van 383 IE/mL. Anti-TG 23 U/mL en TRAb < 1 U/L waren normaal. Op het moment van schrijven bleef de patiënt klinisch en biochemisch euthyroïd.
3. Discussie
De ontwikkeling van hypothyreoïdie met daaropvolgende ziekte van Graves vertegenwoordigt een zeldzaam en nieuw klinisch patroon van AITD na IFN-α therapie. Hoewel IFN-α geassocieerde AITD al meer dan 30 jaar is beschreven, zijn de immunologische mechanismen pas recentelijk opgehelderd. Dit is klinisch relevant in vele delen van de wereld, waaronder Australië, waar op IFN-α gebaseerde therapieën nog steeds worden gebruikt voor de behandeling van chronische HCV-infectie. Hoewel DAA’s wereldwijd de standaardbehandeling aan het worden zijn, bestaat de behandeling voor HCV-genotype 1 (54% van de gediagnosticeerde gevallen in de Australische bevolking) bijvoorbeeld uit wekelijkse gepegyleerde IFN-injecties, met tweemaal daags ribavirinetabletten en een eenmaal daags tablet simeprevir (Olysio). Voor genotype 3 (37% van de populatie) is de belangrijkste therapie een combinatie van wekelijkse gepegyleerde IFN-injecties en dagelijkse ribavirinetabletten gedurende een periode van 26 weken. IFN-α wordt dus nog steeds in het hele land en in vele delen van de wereld gebruikt, waardoor de bijwerkingen van IFN-α therapie relevant zijn voor hepatologen, endocrinologen en eerstelijnszorgartsen.
Patiënten met chronische HCV zonder voorafgaande behandeling met IFN-α hebben reeds modulatie van het immuunsysteem. In het bijzonder wordt de cytotoxische respons van CD4 T-cellen gestimuleerd door hoge circulerende niveaus van interferon-γ (IFN-γ) en interleukine-2 (IL-2). Wanneer exogeen IFN-α wordt toegediend, wordt de cytotoxische activering van CD4 T-cellen verder versterkt, hoofdzakelijk via een Th1-gemedieerde route, en treedt een wisselwerking op met abnormaal tot expressie gebrachte major histocompatibility complex klasse I antigeene oppervlakte-expressie op thyrocyten. Het eindresultaat is apoptose en vernietiging van thyrocyten en schildklierfollikels. Exogene IFN-α kan ook de omschakeling naar een Th2 pathway beïnvloeden, wat kan resulteren in de ontwikkeling van autoantilichamen (bv. anti-TPO, anti-TG) met thyrotoxicose als gevolg, doordat schildklierfollikels scheuren en opgeslagen schildklierhormonen vrijkomen in de circulatie. Schildklierontsteking wordt bevestigd door een lage pertechnetaatopnamescan en positieve schildklierauto-antilichaamtiters. Thionamiden zijn in dit geval gecontra-indiceerd omdat ze de schildklierdisfunctie kunnen verergeren, en corticosteroïden zijn niet doeltreffend. Na uitputting van de schildklierhormoonreserve kan hypothyreoïdie ontstaan, die vervolgens kan herstellen, hoewel veel patiënten hypothyreoïd zullen blijven. Interessant is dat onze indexpatiënt na aanvankelijke hypothyreoïdie auto-immuun hyperthyreoïdie ontwikkelde die overeenkomt met de ziekte van Graves, met positieve TRAb-antilichaamtiters, T3-toxicose, en bevestigende scintigrafie. Het feit dat de ziekte van Graves, waarvan gedacht wordt dat ze te wijten is aan een Th2 gemedieerde productie van stimulerend TRAb, veel minder voorkomt bij IFN-α behandelde patiënten suggereert dat IFN-α bij voorkeur de Th1 immuniteit activeert, wat op zijn beurt leidt tot het hogere percentage van destructieve thyroïditis die bij deze patiënten wordt gezien. Dit is consistent met eerdere meldingen dat IFN-α een onderdrukkend effect op de Th2 immuniteit kan hebben en ondersteunt de resultaten van verschillende studies die aantonen dat de predominante vorm van AITD bij met IFN-α behandelde patiënten inderdaad auto-immuun hypothyreoïdie is.
Waarom de ziekte van Graves zich later ontwikkelt, zelfs na het staken van IFN-α, is onbekend. Er is voorgesteld dat er een verdere modulatie van het immuunsysteem plaatsvindt in een genetisch vatbaar individu via een Th2-mechanisme, resulterend in de productie van TSH-stimulerend immunoglobuline (TSI) . In tegenstelling tot hypothyreoïdie of bifasische thyreoïditis kan de ziekte van Graves zich veel later na de behandeling ontwikkelen, zoals bij de indexpatiënt, die 9 maanden na het beëindigen van de IFN-α behandeling thyrotoxisch werd. In het algemeen kan door IFN-α veroorzaakte AITD zich voordoen van 4 weken tot 23 maanden, met een mediaan van 17 weken na het begin van de IFN-α-behandeling. Eén studie toonde echter geen verschil aan met betrekking tot het type AITD dat zich ontwikkelde en het begin van de ziekte. Bovendien werd in een kleine studie van 94 patiënten geen verband gevonden tussen AITD bij met IFN-α behandelde patiënten en HCV virologische parameters voorafgaand aan de behandeling, HCV genotype, totale dosis gepegyleerde IFN-α of ribavirine, gebruik van niet-gepegyleerde IFN-α, of virologisch resultaat .
Risicofactoren geassocieerd met AITD in de setting van IFN-α behandeling voor HCV omvatten vrouwelijk geslacht (RR 4,4) evenals de aanwezigheid van anti-TPO antilichamen voorafgaand aan de therapie (RR 3,9); maar behandeling met IFN-α zelf is in verband gebracht met de de novo ontwikkeling van anti-TPO antilichamen . Vrouwelijkheid en een hoger TSH vóór de behandeling werden sterk geassocieerd met bifasische thyroïditis, terwijl Aziatische etniciteit en huidig roker het risico verminderden. Er kan worden gesteld dat de schildklierfunctie vóór de behandeling kan worden gebruikt om te voorspellen wie AITD zal ontwikkelen, maar ze is ongetwijfeld aangewezen bij alle patiënten die op het punt staan met IFN-α therapie te beginnen. Hoewel er geen duidelijke richtlijnen zijn, is er gesuggereerd dat schildklierfunctietesten maandelijks en 6 maanden na het beëindigen van IFN-α therapie moeten worden beoordeeld. Gezien deze casus kan worden gesuggereerd dat de schildklierfunctietests gedurende een langere periode, tot 2 jaar, na IFN-α therapie worden beoordeeld. Uiteindelijk moet het toezicht na de therapie worden geïndividualiseerd op basis van de symptomen van de patiënt, de persoonlijke of familiegeschiedenis van schildklieraandoeningen, en de aanwezigheid van antilichamen tegen de schildklier.
Toestemming
De toestemming van de patiënt werd verkregen voorafgaand aan de indiening van deze casusreportage.
Belangenverstrengeling
Er is geen belangenverstrengeling aan te geven.
Bijdrage van de auteurs
R. H. Bishay was betrokken bij de zorg voor de patiënt, bereidde het artikel voor en verzamelde de patiëntgegevens en de toestemming. R. C. Y. Chen was betrokken bij de zorg voor de patiënt in een toezichthoudende rol en assisteerde bij het redigeren van het artikel.